O Estudo dos Ossos das Mulheres de Kampala

A pesquisa proposta investigará a hipótese de que a PrEP baseada em TDF e o DMPA iniciados concomitantemente por mulheres não infectadas pelo HIV aumentarão os efeitos um do outro no metabolismo ósseo. Os investigadores conduzirão um estudo prospectivo aberto de aproximadamente 500 mulheres não infectadas pelo HIV com risco substancial de infecção pelo HIV que estão iniciando o DMPA recentemente ou usando preservativos como seu único contraceptivo em Kampala, Uganda. Os investigadores oferecerão a PrEP a todas essas mulheres e determinarão o efeito conjunto da PrEP e DMPA nas alterações na massa óssea (objetivo 1), renovação óssea, lesão renal subclínica e hipoestrogenismo (objetivo 2) e realizarão análises de mediação para avaliar o contribuição de cada via para as perdas gerais de massa óssea (objetivo 3).

1. Os investigadores avaliarão se as mulheres jovens que usam PrEP baseada em TDF e DMPA simultaneamente atingem um pico de massa óssea inferior ao longo de um período de 24 meses e têm evidências de microarquitetura interrompida, em relação às mulheres que usam um agente isolado ou nenhum agente. Os investigadores usarão dupla energia x varreduras de absorciometria de raios (DXA) para medir a DMO anualmente em 3 locais anatômicos (coluna lombar, quadril total e punho). Além disso, os investigadores irão derivar a pontuação do osso trabecular (TBS), um índice de microarquitetura trabecular da coluna lombar.
2. Os investigadores investigarão se as mulheres jovens que usam simultaneamente PrEP baseada em TDF e DMPA experimentam: 1) taxas mais altas de remodelação óssea, um precursor direto da perda óssea e 2) lesão renal subclínica e hipoestrogenismo, marcadores de duas vias mecanísticas entre o uso de TDF e DMPA e massa óssea

No início e 24 meses, os investigadores medirão:

1. Marcadores de formação e reabsorção óssea (p. NTX, P1NP, hormônio da paratireoide sérico intacto, 25-OH-vitamina D total e biodisponível)
2. Marcadores da função renal (fosfato, glicose, creatinina, proteína total, albumina) e
3. Marcadores de estrogênio (estradiol sérico, proteína de ligação de hormônio sexual e ocorrência de amenorreia) Hipótese: Em relação às mulheres que usam apenas DMPA e apenas PrEP, as mulheres que usam PrEP à base de TDF e DMPA concomitantemente terão marcadores de remodelação óssea e PTH aumentados. Além disso, as mulheres que usam simultaneamente PrEP à base de TDF e AMPD terão lesões renais subclínicas mais frequentes (em relação às mulheres sem exposição ao tenofovir) e estrogênio sérico reduzido (em relação às mulheres sem exposição ao DMPA).

3. Usando a análise de mediação, os investigadores identificarão o grau em que as vias através da lesão renal subclínica e o hipoestrogenismo são responsáveis ​​pelas alterações na densidade óssea entre mulheres que usam simultaneamente PrEP à base de TDF e DMPA. Os investigadores conduzirão análises de mediação para determinar o grau em que alterações nas vias por lesão renal subclínica, hipoestrogenismo e a combinação dessas vias são responsáveis ​​por alterações na densidade óssea.

Durante um período de 24 meses, os investigadores acompanharão as mulheres trimestralmente com testes rápidos de HIV, aconselhamento e reabastecimento de adesão à PrEP, injeções de DMPA e fornecimento de outros contraceptivos conforme desejado. Na inscrição e nas visitas trimestrais, os investigadores avaliarão a atividade física, o comportamento sexual e as características do ciclo menstrual. Anualmente, os investigadores realizarão exames físicos e leituras antropométricas. As infecções sexualmente transmissíveis serão rotineiramente avaliadas sindromicamente, de acordo com as diretrizes nacionais. As mulheres serão encorajadas a considerar seu risco de HIV e desejos de fertilidade em todas as consultas e aconselhadas sobre contracepção e PrEP de acordo. Varreduras de absorciometria de raios X de dupla energia (DXA) serão realizadas no início do estudo e anualmente a partir de então. Amostras de sangue e urina serão obtidas trimestralmente, aliquotadas e arquivadas a -80o Celsius.

Avaliações DXA e TBS:

Os exames de DXA serão realizados na inscrição no estudo (dentro de 1 semana após o início do contraceptivo), 12 e 24 meses após a inscrição. DXA é o padrão clínico para medir a DMO. É indolor e não invasivo. As mulheres serão expostas a um nível relativamente baixo de radiação, que é <1/10 da dose de uma radiografia de tórax padrão e menos de um dia de exposição à radiação natural. A DMO por DXA do quadril e da coluna é geralmente considerada a maneira mais confiável de classificar a osteoporose, avaliar as alterações na DMO e prever o risco de fratura. Os investigadores medirão a DMO areal da coluna lombar (L1-4), quadril e punho e a composição corporal (total e % de gordura e massa magra) usando uma máquina DXA. Para a análise TBS, nenhuma aquisição de imagem adicional é necessária. O TBS será realizado como uma reanálise da coluna lombar tomada como parte do procedimento DXA padrão com software especializado.

Disposição contraceptiva:

As mulheres iniciarão a contracepção na clínica do estudo ou em uma clínica de planejamento familiar, quando estiverem procurando serviços. Ao longo do acompanhamento do estudo, o estudo assumirá a responsabilidade pelo fornecimento de anticoncepcionais, incluindo injeções de DMPA e cuidados com todos os outros métodos desejados pelas mulheres. A equipe da clínica de pesquisa IDI-Kasangati tem uma vasta experiência com o fornecimento de contracepção e aconselhamento contraceptivo durante estudos anteriores de prevenção do HIV.

Fornecimento de PrEP e monitoramento de adesão

A emtricitabina FTC/TDF coformulada será fornecida como PrEP pelo estudo. O aconselhamento e o fornecimento de PrEP seguirão as diretrizes da OMS ou as diretrizes clínicas de Uganda, quando disponíveis. Os investigadores medirão a adesão usando três métodos diferentes:

1. A contagem de comprimidos será realizada pelo farmacêutico durante as visitas do estudo para determinar a porcentagem de comprimidos esperados que foram usados
2. O monitoramento em tempo real será realizado usando um sistema de monitoramento eletrônico que captura um carimbo de data e hora toda vez que o recipiente do comprimido é aberto
3. A principal forma circulante de TDF, tenofovir (TFV), será quantificada em arquivos de sangue de 1) uma amostra aleatória de até 15% das mulheres que iniciam a PrEP para caracterizar a adesão na coorte geral e 2) um grupo-alvo de mulheres que não apresentam alteração na DMO e mulheres que sofreram uma fratura.

Processamento laboratorial para medir marcadores de renovação óssea, lesão renal subclínica e hipoestrogenismo.

Usando técnicas de ensaio de última geração em amostras de arquivo, os investigadores medirão 1) marcadores estabelecidos de renovação óssea e saúde óssea, 2) marcadores de lesão renal subclínica e 3) marcadores de hipoestrogenismo. As amostras arquivadas serão analisadas em lote.