Estudio óseo de mujeres de Kampala

La investigación propuesta investigará la hipótesis de que la PrEP basada en TDF y el DMPA iniciados al mismo tiempo por mujeres no infectadas por el VIH mejorarán los efectos mutuos sobre el metabolismo óseo. Los investigadores realizarán un estudio prospectivo de etiqueta abierta de aproximadamente 500 mujeres no infectadas por el VIH con un riesgo sustancial de infección por el VIH que recién inician el tratamiento con DMPA o usan condones como su único anticonceptivo en Kampala, Uganda. Los investigadores ofrecerán la PrEP a todas estas mujeres y determinarán el efecto conjunto de la PrEP y el DMPA sobre los cambios en la masa ósea (Objetivo 1), el recambio óseo, la lesión renal subclínica y el hipoestrogenismo (Objetivo 2), y realizarán un análisis de mediación para evaluar la contribución de cada vía a las pérdidas totales de masa ósea (Objetivo 3).

1. Los investigadores evaluarán si las mujeres jóvenes que usan PrEP basada en TDF y DMPA al mismo tiempo alcanzan una masa ósea máxima más baja durante un período de 24 meses y tienen evidencia de microarquitectura interrumpida, en relación con las mujeres que usan cualquiera de los agentes solos o ninguno de los agentes. Los investigadores usarán energía dual x -absorciometría de rayos (DXA) para medir la DMO anualmente en 3 sitios anatómicos (columna lumbar, cadera total y muñeca). Además, los investigadores obtendrán la puntuación del hueso trabecular (TBS), un índice de la microarquitectura trabecular de la columna lumbar.
2. Los investigadores investigarán si las mujeres jóvenes que usan al mismo tiempo PrEP basada en TDF y DMPA experimentan: 1) tasas más altas de recambio óseo, un precursor directo de la pérdida ósea y 2) lesión renal subclínica e hipoestrogenismo, marcadores de dos vías mecánicas entre el uso de TDF y DMPA y masa ósea

Al inicio y a los 24 meses, los investigadores medirán:

1. Marcadores de formación y reabsorción ósea (p. NTX, P1NP, hormona paratiroidea intacta en suero, 25-OH-vitamina D total y biodisponible)
2. Marcadores de función renal (fosfato, glucosa, creatinina, proteínas totales, albúmina) y
3. Marcadores de estrógeno (estradiol sérico, proteína transportadora de hormonas sexuales y aparición de amenorrea) Hipótesis: en relación con las mujeres que usan solo DMPA y solo PrEP, las mujeres que usan al mismo tiempo PrEP basada en TDF y DMPA tendrán marcadores de recambio óseo y PTH aumentados. Además, las mujeres que usan al mismo tiempo PrEP basada en TDF y DMPA tendrán una lesión renal subclínica más frecuente (en relación con las mujeres sin exposición a tenofovir) y estrógenos séricos reducidos (en relación con las mujeres sin exposición a DMPA).

3. Usando el análisis de mediación, los investigadores identificarán el grado en que las vías a través de la lesión renal subclínica y el hipoestrogenismo explican los cambios en la densidad ósea entre las mujeres que usan al mismo tiempo PrEP basada en TDF y DMPA. Los investigadores realizarán un análisis de mediación para determinar el grado en que los cambios en las vías a través de la lesión renal subclínica, el hipoestrogenismo y la combinación de estas vías explican los cambios en la densidad ósea.

Durante un período de 24 meses, los investigadores seguirán a las mujeres trimestralmente con pruebas rápidas de VIH, asesoramiento sobre la adherencia a la PrEP y recargas, inyecciones de DMPA y provisión de otros anticonceptivos según se desee. En la inscripción y las visitas trimestrales, los investigadores evaluarán la actividad física, el comportamiento sexual y las características del ciclo menstrual. Anualmente, los investigadores realizarán exámenes físicos y lecturas antropométricas. Las infecciones de transmisión sexual se evaluarán de manera rutinaria según el síndrome, de acuerdo con las pautas nacionales. Se alentará a las mujeres a considerar su riesgo de contraer el VIH y sus deseos de fertilidad en cada visita y se les asesorará sobre la anticoncepción y la PrEP en consecuencia. Se realizarán exploraciones de absorciometría de rayos X de energía dual (DXA) al inicio y anualmente a partir de entonces. Las muestras de sangre y orina se obtendrán trimestralmente, se dividirán en alícuotas y se archivarán a menos 80° Celsius.

Evaluaciones DXA y TBS:

Las exploraciones DXA se realizarán en el momento de la inscripción en el estudio (dentro de 1 semana del inicio de la anticoncepción), 12 y 24 meses después de la inscripción. DXA es el estándar clínico para medir la DMO. Es indoloro y no invasivo. Las mujeres estarán expuestas a un nivel relativamente bajo de radiación, que es <1/10 de la dosis de una radiografía de tórax estándar y menos de un día de exposición a la radiación natural. La DMO por DXA de la cadera y la columna generalmente se considera la forma más confiable de clasificar la osteoporosis, evaluar los cambios en la DMO y predecir el riesgo de fractura. Los investigadores medirán la DMO del área de la columna lumbar (L1-4), la cadera y la muñeca, y la composición corporal (total y % de grasa y masa magra) utilizando una máquina DXA. Para el análisis TBS, no se requiere adquisición de imágenes adicional. TBS se realizará como un nuevo análisis de la columna lumbar tomado como parte del procedimiento DXA estándar con software especializado.

Provisión de anticonceptivos:

Las mujeres iniciarán la anticoncepción en la clínica del estudio o en una clínica de planificación familiar, ya que buscan servicios. A lo largo del seguimiento del estudio, el estudio asumirá la responsabilidad de la provisión de anticonceptivos, incluidas las inyecciones de DMPA, y el cuidado de todos los demás métodos deseados por las mujeres. El personal de la clínica de investigación IDI-Kasangati tiene una amplia experiencia en la provisión de anticoncepción y asesoramiento sobre anticoncepción durante estudios previos de prevención del VIH.

Provisión de PrEP y seguimiento de la adherencia

El estudio proporcionará emtricitabina FTC/TDF coformulada como PrEP. El asesoramiento y la provisión de PrEP seguirán las pautas de la OMS o las pautas clínicas de Uganda cuando estén disponibles. Los investigadores medirán la adherencia utilizando tres métodos diferentes:

1. El farmacéutico realizará el conteo de píldoras durante las visitas del estudio para determinar el porcentaje de píldoras esperadas que se usaron.
2. El monitoreo en tiempo real se llevará a cabo utilizando un sistema de monitoreo electrónico que captura un sello de fecha y hora cada vez que se abre el envase de la píldora.
3. La principal forma circulante de TDF, tenofovir (TFV), se cuantificará en archivos de sangre a partir de 1) una muestra aleatoria de hasta el 15 % de mujeres que inician la PrEP para caracterizar la adherencia en la cohorte general y 2) un grupo objetivo de mujeres que no tienen cambios en la DMO y mujeres que experimentan una fractura.

Procesamiento de laboratorio para medir marcadores de recambio óseo, lesión renal subclínica e hipoestrogenismo.

Utilizando técnicas de ensayo de última generación en muestras de archivo, los investigadores medirán 1) marcadores establecidos de recambio óseo y salud ósea, 2) marcadores de lesión renal subclínica y 3) marcadores de hipoestrogenismo. Las muestras archivadas se analizarán por lotes.