Die Knochenstudie der Kampala-Frauen

Die vorgeschlagene Forschung wird die Hypothese untersuchen, dass TDF-basierte PrEP und DMPA, die gleichzeitig von HIV-nicht infizierten Frauen initiiert werden, die Wirkungen des anderen auf den Knochenstoffwechsel verstärken. Die Forscher werden eine prospektive Open-Label-Studie mit etwa 500 nicht mit HIV infizierten Frauen mit erheblichem Risiko für eine HIV-Infektion durchführen, die neu mit DMPA beginnen oder Kondome als einziges Verhütungsmittel in Kampala, Uganda, verwenden. Die Forscher werden allen diesen Frauen PrEP anbieten und die gemeinsame Wirkung von PrEP und DMPA auf Veränderungen der Knochenmasse (Ziel 1), Knochenumsatz, subklinische Nierenschädigung und Hypoöstrogenismus (Ziel 2) bestimmen und eine Mediationsanalyse durchführen, um dies zu beurteilen Beitrag jedes Wegs zum Gesamtverlust an Knochenmasse (Ziel 3).

1. Die Forscher werden beurteilen, ob junge Frauen, die TDF-basierte PrEP und DMPA gleichzeitig über einen Zeitraum von 24 Monaten eine geringere maximale Knochenmasse erreichen und Anzeichen einer gestörten Mikroarchitektur haben, im Vergleich zu Frauen, die entweder einen Wirkstoff einzeln oder keinen Wirkstoff verwenden. Die Forscher werden duale Energie x verwenden -Strahlen-Absorptiometrie (DXA)-Scans zur Messung der BMD jährlich an 3 anatomischen Stellen (Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Handgelenk). Darüber hinaus werden die Forscher den Trabecular Bone Score (TBS) ableiten, einen Index der trabekulären Mikroarchitektur der Lendenwirbelsäule.
2. Die Forscher werden untersuchen, ob junge Frauen, die gleichzeitig TDF-basierte PrEP und DMPA verwenden, folgende Erfahrungen machen: 1) höhere Raten des Knochenumsatzes, ein direkter Vorläufer des Knochenverlusts, und 2) subklinische Nierenschädigung und Hypoöstrogenismus, Marker für zwei mechanistische Wege zwischen TDF- und DMPA-Einsatz und Knochenmasse

Zu Studienbeginn und nach 24 Monaten messen die Prüfärzte:

1. Marker der Knochenbildung und -resorption (z. B. NTX, P1NP, intaktes Parathormon im Serum, gesamtes und bioverfügbares 25-OH-Vitamin D)
2. Marker der Nierenfunktion (Phosphat, Glukose, Kreatinin, Gesamtprotein, Albumin) und
3. Marker für Östrogen (Serum-Estradiol, Sexualhormon-bindendes Protein und das Auftreten von Amenorrhö) Hypothese: Im Vergleich zu Frauen, die nur DMPA und nur PrEP anwenden, haben Frauen, die gleichzeitig TDF-basierte PrEP und DMPA verwenden, erhöhte Knochenumsatzmarker und PTH. Darüber hinaus werden Frauen, die gleichzeitig TDF-basierte PrEP und DMPA anwenden, häufiger subklinische Nierenschäden (im Vergleich zu Frauen ohne Tenofovir-Exposition) und reduziertes Serum-Östrogen (im Vergleich zu Frauen ohne DMPA-Exposition) haben.

3. Mittels Mediationsanalyse identifizieren die Forscher den Grad, in dem die Wege durch subklinische Nierenschädigung und Hypoöstrogenismus für Veränderungen der Knochendichte bei Frauen verantwortlich sind, die gleichzeitig TDF-basierte PrEP und DMPA anwenden. Die Forscher führen Mediationsanalysen durch, um den Grad zu bestimmen Veränderungen in den Wegen durch subklinische Nierenschädigung, Hypoöstrogenismus und die Kombination dieser Wege sind für Veränderungen der Knochendichte verantwortlich.

Über einen Zeitraum von 24 Monaten werden die Ermittler Frauen vierteljährlich mit HIV-Schnelltests, PrEP-Beratung und Nachfüllungen, DMPA-Injektionen und der Bereitstellung anderer Verhütungsmittel nach Wunsch begleiten. Bei der Registrierung und den vierteljährlichen Besuchen werden die Ermittler die körperliche Aktivität, das Sexualverhalten und die Merkmale des Menstruationszyklus beurteilen. Jährlich führen die Ermittler körperliche Untersuchungen und anthropometrische Messungen durch. Sexuell übertragbare Infektionen werden gemäß den nationalen Richtlinien routinemäßig syndromal bewertet. Frauen werden ermutigt, ihr HIV-Risiko und ihre Fruchtbarkeitswünsche bei jedem Besuch zu berücksichtigen, und werden entsprechend über Verhütung und PrEP beraten. Dual-Energy-Röntgen-Absorptiometrie (DXA)-Scans werden zu Studienbeginn und danach jährlich durchgeführt. Blut- und Urinproben werden vierteljährlich entnommen, aliquotiert und bei minus 80o Celsius archiviert.

DXA- und TBS-Bewertungen:

DXA-Scans werden bei der Aufnahme in die Studie (innerhalb von 1 Woche nach Beginn der Empfängnisverhütung), 12 und 24 Monate nach der Aufnahme durchgeführt. DXA ist der klinische Standard zur Messung der BMD. Es ist schmerzlos und nicht-invasiv. Frauen werden einer relativ geringen Strahlenbelastung ausgesetzt, die weniger als 1/10 der Dosis einer Standard-Thorax-Röntgenaufnahme und weniger als der natürlichen Strahlenbelastung eines Tages entspricht. BMD durch DXA der Hüfte und Wirbelsäule gilt allgemein als die zuverlässigste Methode zur Klassifizierung von Osteoporose, zur Beurteilung von Veränderungen der BMD und zur Vorhersage des Frakturrisikos. Die Ermittler messen die flächenhafte BMD der Lendenwirbelsäule (L1-4), der Hüfte und des Handgelenks sowie die Körperzusammensetzung (Gesamt- und % Fett- und Magermasse) mit einem DXA-Gerät. Für die TBS-Analyse ist keine zusätzliche Bildaufnahme erforderlich. TBS wird als erneute Analyse der Lendenwirbelsäule durchgeführt, die im Rahmen des Standard-DXA-Verfahrens mit spezieller Software entnommen wird.

Empfängnisverhütung:

Frauen werden die Empfängnisverhütung in der Studienklinik oder einer Familienplanungsklinik einleiten, wenn sie Dienstleistungen in Anspruch nehmen. Während der gesamten Nachsorge der Studie übernimmt die Studie die Verantwortung für die Bereitstellung von Verhütungsmitteln, einschließlich DMPA-Injektionen, und die Pflege aller anderen von Frauen gewünschten Methoden. Die Mitarbeiter der Forschungsklinik IDI-Kasangati verfügen über umfangreiche Erfahrungen mit der Bereitstellung von Verhütung und Verhütungsberatung aus früheren HIV-Präventionsstudien.

PrEP-Bereitstellung und Adhärenzüberwachung

Co-formuliertes Emtricitabin FTC/TDF wird von der Studie als PrEP bereitgestellt. PrEP-Beratung und -Versorgung folgen den WHO-Richtlinien oder den ugandischen klinischen Richtlinien, sofern diese verfügbar sind. Die Ermittler messen die Adhärenz mit drei verschiedenen Methoden:

1. Pillenzählungen werden vom Apotheker während der Studienbesuche durchgeführt, um den Prozentsatz der erwarteten Pillen zu bestimmen, die verwendet wurden
2. Die Echtzeitüberwachung wird unter Verwendung eines elektronischen Überwachungssystems durchgeführt, das jedes Mal, wenn der Tablettenbehälter geöffnet wird, einen Datums-Zeit-Stempel erfasst
3. Die primäre zirkulierende Form von TDF, Tenofovir (TFV), wird in Blutarchiven aus 1) einer Zufallsstichprobe von bis zu 15 % der Frauen, die eine PrEP initiieren, quantifiziert, um die Adhärenz in der Kohorte insgesamt und 2) einer gezielten Gruppe von Frauen zu charakterisieren die keine BMD-Veränderung aufweisen und Frauen, die eine Fraktur erleiden.

Laborverarbeitung zur Messung von Markern für Knochenumsatz, subklinische Nierenschädigung und Hypoöstrogenismus.

Unter Verwendung modernster Assay-Techniken an Archivproben werden die Forscher 1) etablierte Marker für Knochenumsatz und Knochengesundheit, 2) Marker für subklinische Nierenschädigung und 3) Marker für Hypoöstrogenismus messen. Archivierte Proben werden chargenweise analysiert.