Kampala Women's Bone Study

Den foreslåtte forskningen vil undersøke hypotesen om at TDF-basert PrEP og DMPA initiert samtidig av HIV-uinfiserte kvinner vil forsterke hverandres effekter på benmetabolismen. Etterforskerne vil gjennomføre en åpen prospektiv studie av omtrent 500 HIV-uinfiserte kvinner med betydelig risiko for HIV-infeksjon som nylig starter DMPA eller bruker kondom som eneste prevensjonsmiddel i Kampala, Uganda. Etterforskerne vil tilby PrEP til alle disse kvinnene og bestemme den felles effekten av PrEP og DMPA på endringer i benmasse (mål 1), beinomsetning, subklinisk nyreskade og hypoøstrogenisme (mål 2), og gjennomføre mediasjonsanalyse for å vurdere bidrag fra hver vei til samlet tap i benmasse (mål 3).

1. Etterforskerne vil vurdere om unge kvinner som bruker TDF-basert PrEP og DMPA samtidig oppnår lavere toppbenmasse over en 24-måneders periode og har bevis på forstyrret mikroarkitektur, i forhold til kvinner som bruker enten agenten enkeltvis eller ingen av agentene. Etterforskerne vil bruke dobbel energi x -ray absorptiometri (DXA) skanner for å måle BMD årlig på 3 anatomiske steder (lumbal ryggrad, total hofte og håndledd). I tillegg vil etterforskerne utlede trabekulær benscore (TBS), en indeks for trabekulær mikroarkitektur i korsryggen.
2. Etterforskerne vil undersøke om unge kvinner som samtidig bruker TDF-basert PrEP og DMPA opplever: 1) høyere forekomst av beinomsetning, en direkte forløper til bentap og 2) subklinisk nyreskade og hypoøstrogenisme, markører for to mekanistiske veier mellom bruk av TDF og DMPA og benmasse

Ved baseline og 24 måneder vil etterforskerne måle:

1. Markører for bendannelse og resorpsjon (f. NTX, P1NP, serum intakt parathyreoideahormon, totalt og biotilgjengelig 25-OH-vitamin D)
2. Markører for nyrefunksjon (fosfat, glukose, kreatinin, totalt protein, albumin) og
3. Markører for østrogen (serumøstradiol, kjønnshormonbindende protein og forekomst av amenoré) Hypotese: I forhold til kvinner som kun bruker DMPA og kun PrEP, vil kvinner som samtidig bruker TDF-basert PrEP og DMPA ha økte beinomsetningsmarkører og PTH. I tillegg vil kvinner som samtidig bruker TDF-basert PrEP og DMPA ha hyppigere subklinisk nyreskade (i forhold til kvinner uten tenofovireksponering) og redusert serumøstrogen (i forhold til kvinner uten DMPA-eksponering).

3. Ved hjelp av mediasjonsanalyse vil etterforskerne identifisere i hvilken grad banene gjennom subklinisk nyreskade og hypoøstrogenisme står for endringer i bentetthet blant kvinner som samtidig bruker TDF-basert PrEP og DMPA. Etterforskerne vil gjennomføre mediasjonsanalyse for å bestemme i hvilken grad endringer i banene gjennom subklinisk nyreskade, hypoøstrogenisme og kombinasjonen av disse veiene står for endringer i bentetthet.

I løpet av en 24-måneders periode vil etterforskerne følge kvinner kvartalsvis med HIV-hurtigtesting, PrEP adherence-rådgivning og påfyll, DMPA-injeksjoner og tilførsel av andre prevensjonsmidler etter ønske. Ved påmelding og kvartalsbesøk vil etterforskerne vurdere fysisk aktivitet, seksuell atferd og menstruasjonssykluskarakteristika. Årlig vil etterforskerne gjennomføre fysiske undersøkelser og antropometriske avlesninger. Seksuelt overførbare infeksjoner vil rutinemessig vurderes syndromisk, i henhold til nasjonale retningslinjer. Kvinner vil bli oppmuntret til å vurdere sin HIV-risiko og fruktbarhetsønsker ved hvert besøk, og gis råd om prevensjon og PrEP tilsvarende. Dual energy x-ray absorptiometri (DXA) skanninger vil bli utført ved baseline og årlig deretter. Blod- og urinprøver vil bli tatt kvartalsvis, alikvotert og arkivert ved minus 80o Celsius.

DXA- og TBS-vurderinger:

DXA-skanninger vil bli utført ved studieregistrering (innen 1 uke etter oppstart av prevensjon), 12 og 24 måneder etter registrering. DXA er den kliniske standarden for måling av BMD. Det er smertefritt og ikke-invasivt. Kvinner vil bli eksponert for et relativt lavt nivå av stråling som er <1/10 dosen av en standard røntgen av thorax, og mindre enn en dags eksponering for naturlig stråling. BMD ved DXA i hofte og ryggrad anses generelt som den mest pålitelige måten å klassifisere osteoporose, vurdere endringer i BMD og forutsi bruddrisiko. Etterforskerne vil måle areal BMD av korsryggen (L1-4), hofte og håndledd, og kroppssammensetning (totalt og % fett og mager masse) ved hjelp av en DXA-maskin. For TBS-analysen er det ikke nødvendig med ytterligere bildeinnsamling. TBS vil bli utført som en re-analyse av korsryggen tatt som en del av standard DXA-prosedyre med spesialisert programvare.

Prevensjonsmidler:

Kvinner vil sette i gang prevensjon ved studieklinikken eller en familieplanleggingsklinikk, ettersom de søker tjenester. Gjennom studieoppfølgingen vil studien ta ansvar for prevensjonstilbud, inkludert DMPA-injeksjoner, og omsorg for alle andre metoder ønsket av kvinner. Personalet ved IDI-Kasangati forskningsklinikk har lang erfaring med prevensjon og prevensjonsrådgivning under tidligere HIV-forebyggende studier.

PrEP-tilførsel og overvåking av etterlevelse

Samformulert emtricitabin FTC/TDF vil bli gitt som PrEP av studien. PrEP-rådgivning og tilbud vil følge WHOs retningslinjer, eller ugandiske kliniske retningslinjer når de er tilgjengelige. Etterforskerne vil måle etterlevelse ved hjelp av tre forskjellige metoder:

1. Pilletellinger vil bli utført av farmasøyten under studiebesøk for å bestemme prosentandelen av forventede piller som ble brukt
2. Sanntidsovervåking vil bli utført ved hjelp av et elektronisk overvåkingssystem som fanger et dato-tidsstempel hver gang pillebeholderen åpnes
3. Den primære sirkulerende formen for TDF, tenofovir (TFV), vil kvantifiseres i blodarkiver fra 1) et tilfeldig utvalg av opptil 15 % av kvinner som starter PrEP for å karakterisere etterlevelsen i kohorten generelt og 2) en målrettet gruppe kvinner som ikke har noen BMD-endring og kvinner som opplever brudd.

Laboratoriebehandling for å måle markører for beinomsetning, subklinisk nyreskade og hypoøstrogenisme.

Ved å bruke state-of-the-art analyseteknikker på arkivprøver, vil etterforskerne måle 1) etablerte markører for beinomsetning og beinhelse, 2) markører for subklinisk nyreskade og 3) markører for hypoøstrogenisme. Arkiverte prøver vil bli batch-analysert.