The Kampala Women's Bone Study

Navrhovaný výzkum bude zkoumat hypotézu, že PrEP na bázi TDF a DMPA iniciované současně ženami neinfikovanými HIV zesílí vzájemné účinky na metabolismus kostí. Vyšetřovatelé provedou otevřenou prospektivní studii přibližně 500 žen neinfikovaných HIV se značným rizikem infekce HIV, které nově zahajují DMPA nebo používají kondomy jako svou jedinou antikoncepci v Kampale v Ugandě. Vyšetřovatelé všem těmto ženám nabídnou PrEP a určí společný účinek PrEP a DMPA na změny v kostní hmotě (Cíl 1), kostní obrat, subklinické poškození ledvin a hypoestrogenismus (Cíl 2) a provedou analýzu zprostředkování k posouzení příspěvek každé dráhy k celkovým ztrátám kostní hmoty (cíl 3).

1. Vyšetřovatelé posoudí, zda mladé ženy užívající PrEP na bázi TDF a DMPA současně dosahují nižší maximální kostní hmoty během 24měsíčního období a mají známky narušené mikroarchitektury ve srovnání s ženami užívajícími buďto činidlo samostatně nebo žádné činidlo. Vyšetřovatelé budou používat duální energii x - skenování paprskové absorpce (DXA) pro každoroční měření BMD na 3 anatomických místech (bederní páteř, totální kyčle a zápěstí). Kromě toho výzkumníci odvodí skóre trabekulární kosti (TBS), index trabekulární mikroarchitektury bederní páteře.
2. Vyšetřovatelé budou zkoumat, zda mladé ženy souběžně užívající PrEP a DMPA na bázi TDF mají zkušenosti: 1) vyšší rychlost kostního obratu, přímý prekurzor úbytku kostní hmoty a 2) subklinické poškození ledvin a hypoestrogenismus, markery dvou mechanistických cest mezi užíváním TDF a DMPA a kostní hmoty

Na začátku a po 24 měsících vyšetřovatelé změří:

1. Markery tvorby a resorpce kosti (např. NTX, P1NP, sérum intaktní parathormon, celkový a biologicky dostupný 25-OH-vitamín D)
2. Markery funkce ledvin (fosfát, glukóza, kreatinin, celkový protein, albumin) a
3. Markery estrogenu (sérový estradiol, protein vázající pohlavní hormony a výskyt amenorey) Hypotéza: Ve srovnání s ženami užívajícími pouze DMPA a pouze PrEP budou mít ženy současně užívající PrEP a DMPA na bázi TDF zvýšené markery kostního obratu a PTH. Kromě toho budou mít ženy současně užívající PrEP na bázi TDF a DMPA častější subklinické poškození ledvin (ve srovnání s ženami bez expozice tenofoviru) a snížený sérový estrogen (ve srovnání s ženami bez expozice DMPA).

3. Pomocí mediační analýzy vyšetřovatelé identifikují míru, do jaké cesty přes subklinické poškození ledvin a hypoestrogenismus odpovídají za změny kostní denzity u žen současně pomocí PrEP na bázi TDF a DMPA. Vyšetřovatelé provedou mediační analýzu, aby určili míru, do jaké změny v drahách přes subklinické poškození ledvin, hypoestrogenismus a kombinace těchto drah odpovídají za změny kostní denzity.

Po dobu 24 měsíců budou vyšetřovatelé ženy čtvrtletně sledovat pomocí rychlého testování na HIV, poradenství a náplní PrEP, injekcí DMPA a poskytování dalších antikoncepčních prostředků podle potřeby. Při zápisu a čtvrtletních návštěvách vyšetřovatelé zhodnotí fyzickou aktivitu, sexuální chování a charakteristiky menstruačního cyklu. Každý rok budou vyšetřovatelé provádět fyzické zkoušky a antropometrické odečty. Sexuálně přenosné infekce budou rutinně hodnoceny syndromově, podle národních doporučení. Ženy budou vyzvány, aby při každé návštěvě zvážily své riziko HIV a touhy po plodnosti, a podle toho jim bude poskytnuta rada ohledně antikoncepce a PrEP. Skenování pomocí rentgenové absorptiometrie s duální energií (DXA) bude prováděno na začátku a poté každý rok. Vzorky krve a moči budou odebírány čtvrtletně, rozděleny na alikvoty a archivovány při minus 80o Celsia.

Hodnocení DXA a TBS:

Skenování DXA bude provedeno při zařazení do studie (do 1 týdne od zahájení antikoncepce), 12 a 24 měsíců po zařazení. DXA je klinický standard pro měření BMD. Je bezbolestná a neinvazivní. Ženy budou vystaveny relativně nízké úrovni záření, která je < 1/10 dávky standardního rentgenového snímku hrudníku, a méně než jeden den vystavení přirozenému záření. BMD pomocí DXA kyčle a páteře se obecně považuje za nejspolehlivější způsob klasifikace osteoporózy, hodnocení změn BMD a predikce rizika zlomenin. Vyšetřovatelé změří plošnou BMD bederní páteře (L1-4), kyčle a zápěstí a složení těla (celkové a % tuku a netukové hmoty) pomocí přístroje DXA. Pro analýzu TBS není vyžadováno žádné další získávání obrazu. TBS bude provedena jako re-analýza bederní páteře odebraná jako součást standardního postupu DXA se specializovaným softwarem.

Poskytování antikoncepce:

Ženy zahájí antikoncepci na studijní klinice nebo na klinice plánovaného rodičovství, protože hledají služby. Během sledování studie převezme studie odpovědnost za poskytování antikoncepce, včetně injekcí DMPA, a péči o všechny ostatní metody požadované ženami. Pracovníci výzkumné kliniky IDI-Kasangati mají bohaté zkušenosti s poskytováním antikoncepce a antikoncepčního poradenství během předchozích studií prevence HIV.

Poskytování PrEP a monitorování dodržování

Studie poskytne jako PrEP společně formulovaný emtricitabin FTC/TDF. Poradenství a poskytování PrEP se bude řídit pokyny WHO nebo ugandskými klinickými pokyny, pokud budou k dispozici. Výzkumníci budou měřit adherenci pomocí tří různých metod:

1. Počítání pilulek provede lékárník během studijních návštěv, aby určil procento očekávaných pilulek, které byly použity
2. Monitorování v reálném čase bude prováděno pomocí elektronického monitorovacího systému, který zachytí razítko s datem a časem při každém otevření nádobky na pilulky
3. Primární cirkulující forma TDF, tenofovir (TFV), bude kvantifikována v krevních archivech z 1) náhodného vzorku až 15 % žen, které zahájily PrEP k charakterizaci adherence v kohortě celkově, a 2) z cílové skupiny žen které nemají žádnou změnu BMD a ženy, které utrpěly zlomeninu.

Laboratorní zpracování pro měření markerů kostního obratu, subklinického poškození ledvin a hypoestrogenismu.

Pomocí nejmodernějších testovacích technik na archivních vzorcích budou vyšetřovatelé měřit 1) zavedené markery kostního obratu a zdraví kostí, 2) markery subklinického poškození ledvin a 3) markery hypoestrogenismu. Archivované vzorky budou dávkově analyzovány.