Badanie kości kobiet z Kampali

Proponowane badania zbadają hipotezę, że PrEP i DMPA oparte na TDF, inicjowane jednocześnie przez kobiety niezakażone wirusem HIV, będą wzajemnie wzmacniać wpływ na metabolizm kości. Badacze przeprowadzą otwarte badanie prospektywne z udziałem około 500 kobiet niezakażonych wirusem HIV ze znacznym ryzykiem zakażenia wirusem HIV, które niedawno rozpoczęły DMPA lub używają prezerwatyw jako jedynego środka antykoncepcyjnego w Kampali w Ugandzie. Badacze zaproponują PrEP wszystkim tym kobietom i określą łączny wpływ PrEP i DMPA na zmiany masy kostnej (Cel 1), obrót kostny, subkliniczne uszkodzenie nerek i hipoestrogenizm (Cel 2) oraz przeprowadzą analizę mediacji, aby ocenić udział każdego szlaku w ogólnej utracie masy kostnej (Cel 3).

1. Badacze ocenią, czy młode kobiety stosujące PrEP i DMPA oparte na TDF jednocześnie osiągają niższą szczytową masę kostną w okresie 24 miesięcy i czy mają dowody na zakłóconą mikroarchitekturę w porównaniu z kobietami stosującymi jeden środek lub żaden z nich. Badacze użyją podwójnej energii x Absorpcjometria promieniowania (DXA) skanuje co roku w celu pomiaru BMD w 3 miejscach anatomicznych (kręgosłup lędźwiowy, całe biodro i nadgarstek). Dodatkowo badacze uzyskają punktację kości beleczkowej (TBS), wskaźnik mikroarchitektury beleczkowej kręgosłupa lędźwiowego.
2. Badacze zbadają, czy młode kobiety stosujące jednocześnie PrEP i DMPA na bazie TDF doświadczają: 1) wyższego tempa obrotu kostnego, bezpośredniego prekursora utraty masy kostnej oraz 2) subklinicznego uszkodzenia nerek i hipoestrogenizmu, markerów dwóch mechanistycznych szlaków między stosowaniem TDF i DMPA i masy kostnej

Na początku i po 24 miesiącach badacze zmierzą:

1. Markery tworzenia i resorpcji kości (np. NTX, P1NP, nienaruszony hormon przytarczyc w surowicy, całkowita i biodostępna 25-OH-witamina D)
2. Markery funkcji nerek (fosforany, glukoza, kreatynina, białko całkowite, albuminy) i
3. Markery estrogenu (estradiol w surowicy, białko wiążące hormony płciowe i występowanie braku miesiączki) Hipoteza: W porównaniu z kobietami stosującymi tylko DMPA i tylko PrEP, kobiety stosujące jednocześnie PrEP i DMPA na bazie TDF będą miały zwiększone markery obrotu kostnego i PTH. Ponadto kobiety stosujące jednocześnie PrEP i DMPA na bazie TDF będą miały częstsze subkliniczne uszkodzenie nerek (w porównaniu z kobietami bez ekspozycji na tenofowir) i zmniejszone stężenie estrogenu w surowicy (w porównaniu z kobietami bez ekspozycji na DMPA).

3. Korzystając z analizy mediacji, badacze określą stopień, w jakim szlaki poprzez subkliniczne uszkodzenie nerek i hipoestrogenizm odpowiadają za zmiany gęstości kości u kobiet stosujących jednocześnie PrEP i DMPA na bazie TDF. Badacze przeprowadzą analizę mediacji, aby określić stopień, w jakim zmiany w szlakach poprzez subkliniczne uszkodzenie nerek, hipoestrogenizm i połączenie tych szlaków odpowiadają za zmiany w gęstości kości.

Przez okres 24 miesięcy badacze będą co kwartał śledzić kobiety z szybkim testem na obecność wirusa HIV, poradnictwem w zakresie przestrzegania PrEP i uzupełnianiem, zastrzykami DMPA i dostarczaniem innych środków antykoncepcyjnych zgodnie z życzeniem. Podczas rejestracji i wizyt kwartalnych badacze ocenią aktywność fizyczną, zachowania seksualne i charakterystykę cyklu miesiączkowego. Corocznie śledczy będą przeprowadzać badania fizykalne i odczyty antropometryczne. Infekcje przenoszone drogą płciową będą rutynowo oceniane syndromicznie, zgodnie z krajowymi wytycznymi. Kobiety będą zachęcane do rozważenia ryzyka zakażenia wirusem HIV i pragnień związanych z płodnością podczas każdej wizyty, a także otrzymają poradę w zakresie antykoncepcji i PrEP. Skany absorpcjometrii rentgenowskiej o podwójnej energii (DXA) będą wykonywane na początku badania, a następnie co roku. Próbki krwi i moczu będą pobierane co kwartał, dzielone na porcje i archiwizowane w temperaturze minus 80oC.

Oceny DXA i TBS:

Skany DXA zostaną przeprowadzone podczas włączenia do badania (w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania antykoncepcji), 12 i 24 miesięcy po włączeniu. DXA to kliniczny standard pomiaru BMD. Jest bezbolesny i nieinwazyjny. Kobiety będą narażone na stosunkowo niski poziom promieniowania, który stanowi mniej niż 1/10 dawki standardowego prześwietlenia klatki piersiowej i krócej niż dzienna ekspozycja na promieniowanie naturalne. BMD na podstawie DXA biodra i kręgosłupa jest ogólnie uważana za najbardziej wiarygodną metodę klasyfikacji osteoporozy, oceny zmian w BMD i przewidywania ryzyka złamań. Badacze dokonają pomiaru BMD powierzchni odcinka lędźwiowego kręgosłupa (L1-4), biodra i nadgarstka oraz składu ciała (całkowita i procentowa zawartość tkanki tłuszczowej i beztłuszczowej) za pomocą aparatu DXA. Do analizy TBS nie jest wymagana dodatkowa akwizycja obrazu. TBS zostanie wykonany jako ponowna analiza kręgosłupa lędźwiowego wykonana w ramach standardowej procedury DXA przy pomocy specjalistycznego oprogramowania.

Przepis antykoncepcyjny:

Kobiety będą rozpoczynać antykoncepcję w klinice badawczej lub poradni planowania rodziny, ponieważ szukają usług. Przez cały czas trwania badania, badanie obejmie odpowiedzialność za zapewnienie środków antykoncepcyjnych, w tym zastrzyków z DMPA, oraz opiekę nad wszystkimi innymi metodami pożądanymi przez kobiety. Personel kliniki badawczej IDI-Kasangati ma duże doświadczenie w zapewnianiu antykoncepcji i porad dotyczących antykoncepcji podczas wcześniejszych badań dotyczących profilaktyki HIV.

Zapewnienie PrEP i monitorowanie przestrzegania zaleceń

W ramach badania dostarczona zostanie emtrycytabina FTC/TDF jako PrEP. Poradnictwo i świadczenia w zakresie PrEP będą zgodne z wytycznymi WHO lub wytycznymi klinicznymi Ugandy, jeśli będą dostępne. Badacze będą mierzyć przestrzeganie zaleceń za pomocą trzech różnych metod:

1. Zliczanie tabletek będzie prowadzone przez farmaceutę podczas wizyt studyjnych w celu określenia procentu spodziewanych tabletek, które zostały zużyte
2. Monitorowanie w czasie rzeczywistym będzie prowadzone przy użyciu elektronicznego systemu monitorowania, który rejestruje znacznik daty i godziny za każdym razem, gdy pojemnik na pigułki jest otwierany
3. Pierwotna krążąca postać TDF, tenofowir (TFV), zostanie oznaczona ilościowo w archiwach krwi z 1) losowej próbki do 15% kobiet, które zainicjowały PrEP, aby scharakteryzować przestrzeganie zaleceń w całej kohorcie oraz 2) docelowej grupy kobiet u których nie wystąpiła zmiana BMD oraz u kobiet, u których doszło do złamania.

Przetwarzanie laboratoryjne do pomiaru markerów obrotu kostnego, subklinicznego uszkodzenia nerek i hipoestrogenizmu.

Korzystając z najnowocześniejszych technik testowych na próbkach archiwalnych, badacze zmierzą 1) ustalone markery obrotu kostnego i zdrowia kości, 2) markery subklinicznego uszkodzenia nerek oraz 3) markery hipoestrogenizmu. Zarchiwizowane próbki będą analizowane partiami.