De Kampala Women's Bone Study

Het voorgestelde onderzoek zal de hypothese onderzoeken dat op TDF gebaseerde PrEP en DMPA gelijktijdig geïnitieerd door HIV-niet-geïnfecteerde vrouwen elkaars effecten op het botmetabolisme zullen versterken. De onderzoekers zullen in Kampala, Oeganda, een open-label prospectieve studie uitvoeren bij ongeveer 500 niet met hiv geïnfecteerde vrouwen met een aanzienlijk risico op hiv-infectie, die voor het eerst beginnen met DMPA of condooms gebruiken als hun enige anticonceptiemiddel. De onderzoekers zullen al deze vrouwen PrEP aanbieden en het gezamenlijke effect van PrEP en DMPA op veranderingen in botmassa (doel 1), botomzetting, subklinisch nierletsel en hypo-oestrogenisme (doel 2) bepalen en bemiddelingsanalyses uitvoeren om de bijdrage van elk pad aan het totale verlies aan botmassa (Doelstelling 3).

1. De onderzoekers zullen beoordelen of jonge vrouwen die op TDF gebaseerde PrEP en DMPA gebruiken gelijktijdig een lagere piekbotmassa bereiken over een periode van 24 maanden en aanwijzingen hebben voor een verstoorde microarchitectuur, in vergelijking met vrouwen die een enkel middel of geen van beide middelen gebruiken. De onderzoekers zullen dubbele energie gebruiken x -ray absorptiometry (DXA) scans om BMD jaarlijks te meten op 3 anatomische locaties (lumbale wervelkolom, totale heup en pols). Bovendien zullen de onderzoekers de trabecular bone score (TBS) afleiden, een index van de lumbale wervelkolom trabecular microarchitectuur.
2. De onderzoekers zullen onderzoeken of jonge vrouwen die gelijktijdig op TDF gebaseerde PrEP en DMPA gebruiken, ervaring hebben met: 1) hogere botomzettingssnelheden, een directe voorbode van botverlies en 2) subklinische nierbeschadiging en hypo-oestrogeen, markers van twee mechanistische routes tussen TDF- en DMPA-gebruik en botmassa

Bij baseline en na 24 maanden meten de onderzoekers:

1. Markers van botvorming en -resorptie (bijv. NTX, P1NP, serum intact bijschildklierhormoon, totaal en biologisch beschikbaar 25-OH-vitamine D)
2. Markers van de nierfunctie (fosfaat, glucose, creatinine, totaal eiwit, albumine) en
3. Markers van oestrogeen (serumoestradiol, geslachtshormoonbindend eiwit en het optreden van amenorroe) Hypothese: Vergeleken met vrouwen die alleen DMPA en alleen PrEP gebruiken, zullen vrouwen die tegelijkertijd TDF-gebaseerde PrEP en DMPA gebruiken, verhoogde markers voor botomzetting en PTH hebben. Bovendien zullen vrouwen die tegelijkertijd op TDF gebaseerde PrEP en DMPA gebruiken, vaker subklinisch nierletsel hebben (ten opzichte van vrouwen zonder blootstelling aan tenofovir) en een verlaagd serumoestrogeengehalte (ten opzichte van vrouwen zonder blootstelling aan DMPA).

3. Met behulp van bemiddelingsanalyse zullen de onderzoekers de mate bepalen waarin de routes door subklinisch nierletsel en hypo-oestrogenisme verantwoordelijk zijn voor veranderingen in botdichtheid bij vrouwen die tegelijkertijd op TDF gebaseerde PrEP en DMPA gebruiken. De onderzoekers zullen bemiddelingsanalyse uitvoeren om te bepalen in welke mate veranderingen in de routes door subklinisch nierletsel, hypo-oestrogenisme en de combinatie van deze routes zijn verantwoordelijk voor veranderingen in botdichtheid.

Gedurende een periode van 24 maanden zullen de onderzoekers de vrouwen driemaandelijks volgen met HIV-sneltesten, PrEP-adhesiecounseling en nieuwe vullingen, DMPA-injecties en het verstrekken van andere anticonceptiemiddelen naar wens. Bij inschrijving en driemaandelijkse bezoeken zullen de onderzoekers fysieke activiteit, seksueel gedrag en kenmerken van de menstruatiecyclus beoordelen. Jaarlijks zullen de onderzoekers fysieke onderzoeken en antropometrische metingen uitvoeren. Seksueel overdraagbare aandoeningen zullen routinematig syndromisch worden beoordeeld, volgens de nationale richtlijnen. Vrouwen zullen worden aangemoedigd om bij elk bezoek rekening te houden met hun hiv-risico en vruchtbaarheidswensen en dienovereenkomstig advies te krijgen over anticonceptie en PrEP. Dual energy x-ray absorptiometry (DXA) scans zullen worden uitgevoerd bij baseline en daarna jaarlijks. Bloed- en urinemonsters worden driemaandelijks afgenomen, in porties verdeeld en gearchiveerd bij min 80o Celsius.

DXA- en TBS-beoordelingen:

DXA-scans worden uitgevoerd bij inschrijving voor de studie (binnen 1 week na start van anticonceptie), 12 en 24 maanden na inschrijving. DXA is de klinische standaard voor het meten van BMD. Het is pijnloos en niet-invasief. Vrouwen zullen worden blootgesteld aan een relatief laag stralingsniveau, dat is <1/10 van de dosis van een standaard thoraxfoto, en minder dan een dag blootstelling aan natuurlijke straling. BMD door DXA van de heup en de wervelkolom wordt algemeen beschouwd als de meest betrouwbare manier om osteoporose te classificeren, veranderingen in BMD te beoordelen en het risico op fracturen te voorspellen. De onderzoekers zullen de BMD van de lumbale wervelkolom (L1-4), heup en pols, en de lichaamssamenstelling (totaal en % vet en magere massa) meten met behulp van een DXA-machine. Voor de TBS-analyse is geen aanvullende beeldacquisitie vereist. TBS zal worden uitgevoerd als een heranalyse van de lumbale wervelkolom als onderdeel van de standaard DXA-procedure met gespecialiseerde software.

Anticonceptievoorziening:

Vrouwen beginnen met anticonceptie in de studiekliniek of een kliniek voor gezinsplanning, terwijl ze op zoek zijn naar diensten. Tijdens de follow-up van de studie zal de studie de verantwoordelijkheid op zich nemen voor het verstrekken van anticonceptie, inclusief DMPA-injecties, en de zorg voor alle andere door vrouwen gewenste methoden. Het personeel van de onderzoekskliniek IDI-Kasangati heeft uitgebreide ervaring met het verstrekken van anticonceptie en anticonceptie-counseling tijdens eerdere onderzoeken naar hiv-preventie.

PrEP-verstrekking en monitoring van therapietrouw

Gecoformuleerd emtricitabine FTC/TDF zal door het onderzoek als PrEP worden geleverd. PrEP-counseling en -voorziening volgen de richtlijnen van de WHO of de Oegandese klinische richtlijnen wanneer deze beschikbaar zijn. De onderzoekers zullen therapietrouw meten op drie verschillende manieren:

1. Tijdens studiebezoeken zal de apotheker het aantal pillen laten tellen om het percentage verwachte pillen te bepalen dat is gebruikt
2. Realtime monitoring zal worden uitgevoerd met behulp van een elektronisch monitoringsysteem dat een datum-tijdstempel vastlegt telkens wanneer de pillencontainer wordt geopend
3. De primaire circulerende vorm van TDF, tenofovir (TFV), zal worden gekwantificeerd in bloedarchieven van 1) een willekeurige steekproef van maximaal 15% van de vrouwen die PrEP starten om de therapietrouw in het totale cohort te karakteriseren en 2) een gerichte groep vrouwen die geen BMD-verandering hebben en vrouwen die een fractuur ervaren.

Laboratoriumverwerking om markers van botomzetting, subklinisch nierletsel en hypo-oestrogenisme te meten.

Met behulp van state-of-the-art testtechnieken op archiefmonsters, zullen de onderzoekers 1) gevestigde markers van botvernieuwing en botgezondheid, 2) markers van subklinisch nierletsel en 3) markers van hypo-oestrogenisme meten. Gearchiveerde monsters worden batchgewijs geanalyseerd.