Effekt av Atorvastatin på 5-fluorouracil-inducerad mukosit

Kemoterapi har livshotande eller plågsamma biverkningar såsom febril neutropeni, infektioner, mukosit, illamående, kräkningar, trötthet. Mukosit definieras som inflammatoriska och/eller ulcerösa lesioner i mun- och/eller mag-tarmkanalen som kan orsakas av högdos kemoterapi, infektionssjukdomar, immunbrist och mediciner.

Lesioner av oral mukosit (OM) är ofta mycket smärtsamma och äventyrar näring och munhygien samt ökar risken för lokal och systemisk infektion. Mukosit kan också involvera andra områden i matsmältningskanalen; till exempel kan gastrointestinal (GI) mukosit visa sig som diarré. Således är mukosit en mycket signifikant och ibland dosbegränsande komplikation av cancerterapi.

OM leder till ökad risk för mikrobiella infektioner och medför ofta parenteral nutrition, långvarigt intag av analgetika och förlängda sjukhusvistelser. Detta medför stora kostnader för hälso- och sjukvården och har också en betydande inverkan på patientens livskvalitet. Dessutom kan dosreduktion bli nödvändig, vilket begränsar effekten av antitumörterapin.

OM kännetecknas av en intensiv inflammatorisk reaktion på mucosa lamina propria-cellerna, vilket resulterar i aktivering av transkriptionsfaktorn NF-kB. Aktiveringen av NF-kB leder till transkription av gener involverade i syntesen av pro-inflammatoriska cytokiner, såsom IL-1β, IL-6 och TNF-α, och medel som är kända för att dämpa uttrycket av cytokiner har visat effektivitet i förebyggandet av experimentell mukosit.

Konventionella kemoterapeutiska läkemedel som oftast förknippas med mukosit inkluderar antimetaboliter, såsom 5-fluorouracil (5-FU), metotrexat och purinantagonister. Antracyklinantitumörantibiotika (t.ex. doxorubicin) och taxaner (t.ex. paklitaxel och docetaxel) är andra kemoterapeutiska läkemedel som vanligtvis orsakar mukosit.

Under de senaste fem decennierna är 5-fluorouracil (5-Fu) fortfarande ett av de mest effektiva och mest använda läkemedlen för att behandla kolorektal cancer. De vanligaste biverkningarna av 5-FU inkluderar myelosuppression, dermatit, hjärttoxicitet, diarré och mukosit. Bland dessa biverkningar är gastrointestinal mukosit en stor komplikation som inträffar hos cirka 80 % av patienterna som får 5-FU och som resulterar i bukuppblåsthet samt kräkningar och diarré. 5-FU inducerar inflammation i tunntarmen, kännetecknad av den ökade tarmväggtjockleken och kryptlängden, den minskade villushöjden och den ökade myeloperoxidasaktiviteten (MPO) i vävnader och pro-inflammatorisk cytokinproduktion i sera.

Statiner är potenta hämmare av kolesterolbiosyntes och har visat sig minska dödligheten i hjärt-kärlsjukdom. Förutom deras lipidsänkande egenskaper genom att hämma 3-hydroxi-3-metylgluterylkoenzym A (HMG CoA) reduktas. Statiner har olika pleiotropa effekter som inkluderar förbättring av endotelial dysfunktion, ökat uttryck av endotelial kväveoxidsyntas (eNOS), ökad biotillgänglighet av kväveoxid (NO), potent antioxidantpotential och antiinflammatoriska egenskaper.

Det har rapporterats att simvastatin hade betydande förebyggande effekter på matstrups-, mag- och tarmskador i en råttmodell med användning av 10 mg/kg simvastatin-mikroemulsion genom sondmatning, med början en vecka före behandling med MTX och under behandling med detta läkemedel. Djur fick i.p. injektion av atorvastatin (ATV; 1 eller 5 mg/kg), koksaltlösning eller koksaltlösning/etanol 30 min före 5-FU och dagligen i 5 dagar (5 dagar) eller 10 dagar (10 dagar). hos hamstrar visar signifikant minskning av de makroskopiska och mikroskopiska lesionerna inducerade av 5-FU i OM hos hamstrar.

De makroskopiska skyddande effekterna av atorvastatin var förknippade med minskad produktion av TNF-α och IL-1β och minskad neutrofilinfiltration som bevisades av histopatologisk analys och myeloperoxidas (MPO) aktivitet. Dessutom minskade atorvastatin också oxidativ stress och inducerade en ökning av icke-proteinsulfhydrylgrupper som visar antiinflammatorisk och immunmodulerande verkan.