Wpływ atorwastatyny na zapalenie błony śluzowej wywołane 5-fluorouracylem

Chemioterapia ma zagrażające życiu lub niepokojące skutki uboczne, takie jak gorączka neutropeniczna, infekcje, zapalenie błony śluzowej, nudności, wymioty, zmęczenie. Zapalenie błony śluzowej definiuje się jako zmiany zapalne i/lub wrzodziejące w jamie ustnej i/lub przewodzie pokarmowym, które mogą być spowodowane chemioterapią w dużych dawkach, chorobą zakaźną, niedoborem odporności i lekami.

Zmiany chorobowe związane z zapaleniem błony śluzowej jamy ustnej (OM) są często bardzo bolesne i utrudniają odżywianie i higienę jamy ustnej, a także zwiększają ryzyko infekcji miejscowej i ogólnoustrojowej. Zapalenie błony śluzowej może obejmować również inne obszary przewodu pokarmowego; na przykład zapalenie błony śluzowej przewodu pokarmowego (GI) może objawiać się biegunką. Zatem zapalenie błony śluzowej jest bardzo istotnym i czasami ograniczającym dawkę powikłaniem terapii przeciwnowotworowej.

OM prowadzi do zwiększonego ryzyka zakażeń bakteryjnych i często wiąże się z żywieniem pozajelitowym, długotrwałym przyjmowaniem leków przeciwbólowych i wydłużonym okresem hospitalizacji. Powoduje to znaczne koszty dla systemu opieki zdrowotnej, a także ma znaczący wpływ na jakość życia pacjentów. Ponadto może okazać się konieczne zmniejszenie dawki, co ogranicza skuteczność terapii przeciwnowotworowej.

OM charakteryzuje się intensywną reakcją zapalną na komórkach blaszki właściwej błony śluzowej, co skutkuje aktywacją czynnika transkrypcyjnego NF-kB. Aktywacja NF-kB prowadzi do transkrypcji genów zaangażowanych w syntezę cytokin prozapalnych, takich jak IL-1β, IL-6 i TNF-α, a czynniki, o których wiadomo, że osłabiają ekspresję cytokin, wykazały skuteczność w profilaktyce eksperymentalnego zapalenia błony śluzowej.

Konwencjonalne leki chemioterapeutyczne najczęściej związane z zapaleniem błony śluzowej obejmują antymetabolity, takie jak 5-fluorouracyl (5-FU), metotreksat i antagoniści puryn. Antracyklinowe antybiotyki przeciwnowotworowe (np. doksorubicyna) i taksany (np. paklitaksel i docetaksel) to inne leki chemioterapeutyczne, które często powodują zapalenie błony śluzowej.

W ciągu ostatnich pięciu dekad 5-fluorouracyl (5-Fu) pozostaje jednym z najskuteczniejszych i najczęściej stosowanych leków w leczeniu raka jelita grubego. Powszechne skutki uboczne 5-FU obejmują mielosupresję, zapalenie skóry, toksyczność kardiologiczną, biegunkę i zapalenie błony śluzowej. Wśród tych działań niepożądanych zapalenie błony śluzowej przewodu pokarmowego jest głównym powikłaniem, które występuje u około 80% pacjentów otrzymujących 5-FU i powoduje wzdęcia brzucha, a także wymioty i biegunkę. 5-FU indukuje stan zapalny w jelicie cienkim, charakteryzujący się zwiększoną grubością ściany jelita i długością krypt, zmniejszoną wysokością kosmków, zwiększoną aktywnością mieloperoksydazy (MPO) w tkankach i produkcją cytokin prozapalnych w surowicach.

Statyny są silnymi inhibitorami biosyntezy cholesterolu i wykazano, że zmniejszają śmiertelność z powodu chorób układu krążenia. Oprócz swoich właściwości obniżających poziom lipidów poprzez hamowanie reduktazy 3-hydroksy-3-metylogluterylo-koenzymu A (HMG CoA). Statyny mają różne działanie plejotropowe, które obejmuje poprawę dysfunkcji śródbłonka, zwiększoną ekspresję śródbłonkowej syntazy tlenku azotu (eNOS), zwiększoną biodostępność tlenku azotu (NO), silny potencjał antyoksydacyjny i właściwości przeciwzapalne.

Zgłaszano, że symwastatyna miała znaczący wpływ zapobiegawczy na uszkodzenia przełyku, żołądka i jelit w modelu szczurzym przy użyciu 10 mg/kg mikroemulsji symwastatyny przez zgłębnik, począwszy od jednego tygodnia przed leczeniem MTX i podczas leczenia tym lekiem. Zwierzęta otrzymały i.p. wstrzyknięcie atorwastatyny (ATV; 1 lub 5 mg/kg), soli fizjologicznej lub soli fizjologicznej/etanolu 30 min przed 5-FU i codziennie przez 5 dni (5 dni) lub 10 dni (10 dni). u chomików wykazujących znaczną redukcję zmian makroskopowych i mikroskopowych wywołanych przez 5-FU w OM chomików.

Makroskopowe działanie ochronne atorwastatyny było związane ze zmniejszonym wytwarzaniem TNF-α i IL-1β oraz zmniejszonym naciekiem neutrofili, co wykazano w analizie histopatologicznej i aktywności mieloperoksydazy (MPO). Ponadto atorwastatyna zmniejszała również stres oksydacyjny i indukowała wzrost niebiałkowych grup sulfhydrylowych wykazując działanie przeciwzapalne i immunomodulujące.