Effect van atorvastatine op door 5-fluorouracil geïnduceerde mucositis

Chemotherapie heeft levensbedreigende of verontrustende bijwerkingen zoals febriele neutropenie, infecties, mucositis, misselijkheid, braken, vermoeidheid. Mucositis wordt gedefinieerd als inflammatoire en/of ulceratieve laesies van de mond en/of het maagdarmkanaal die kunnen worden veroorzaakt door hoge doses chemotherapie, infectieziekten, immuundeficiëntie en medicijnen.

Laesies van orale mucositis (OM) zijn vaak erg pijnlijk en brengen de voeding en mondhygiëne in gevaar en verhogen het risico op lokale en systemische infectie. Mucositis kan ook andere delen van het spijsverteringskanaal aantasten; gastro-intestinale (GI) mucositis kan zich bijvoorbeeld manifesteren als diarree. Mucositis is dus een zeer significante en soms dosisbeperkende complicatie van kankertherapie.

OM leidt tot een verhoogd risico op microbiële infecties en omvat vaak parenterale voeding, langdurige inname van analgetica en langdurige ziekenhuisopnames. Dit veroorzaakt aanzienlijke kosten voor het gezondheidssysteem en heeft ook een aanzienlijke impact op de levenskwaliteit van de patiënt. Bovendien kan dosisverlaging noodzakelijk worden, wat de werkzaamheid van de antitumortherapie beperkt.

OM wordt gekenmerkt door een intense ontstekingsreactie op de mucosa lamina propria-cellen, wat resulteert in activatie van de transcriptiefactor NF-kB. De activering van NF-kB leidt tot transcriptie van genen die betrokken zijn bij de synthese van pro-inflammatoire cytokines, zoals IL-1β, IL-6 en TNF-α, en middelen waarvan bekend is dat ze de expressie van cytokines verzwakken, hebben hun werkzaamheid aangetoond bij de preventie van experimentele mucositis.

Conventionele chemotherapeutica die het vaakst met mucositis worden geassocieerd, omvatten antimetabolieten, zoals 5-fluorouracil (5-FU), methotrexaat en purineantagonisten. Anthracycline-antitumorantibiotica (bijv. doxorubicine) en taxanen (bijv. paclitaxel en docetaxel) zijn andere chemotherapeutica die gewoonlijk mucositis veroorzaken.

In de afgelopen vijf decennia blijft 5-fluorouracil (5-Fu) een van de meest effectieve en meest gebruikte geneesmiddelen voor de behandeling van colorectale kanker. De vaak voorkomende bijwerkingen van 5-FU zijn myelosuppressie, dermatitis, cardiale toxiciteit, diarree en mucositis. Onder deze bijwerkingen is gastro-intestinale mucositis een belangrijke complicatie die optreedt bij ongeveer 80% van de patiënten die 5-FU krijgen en resulteert in een opgeblazen gevoel in de buik, braken en diarree. 5-FU induceert ontsteking in de dunne darm, gekenmerkt door de toegenomen dikte van de darmwand en cryptelengte, de verminderde villushoogte en de verhoogde myeloperoxidase (MPO) activiteit in weefsels en pro-inflammatoire cytokineproductie in sera.

Statines zijn krachtige remmers van de biosynthese van cholesterol en er is aangetoond dat ze de mortaliteit door hart- en vaatziekten verminderen. Naast hun lipidenverlagende eigenschappen door remming van 3-hydroxy-3-methylgluteryl co-enzym A (HMG CoA) reductase. Statines hebben verschillende pleiotrope effecten, waaronder verbetering van endotheliale disfunctie, verhoogde expressie van endotheliaal stikstofoxidesynthase (eNOS), verbeterde biologische beschikbaarheid van stikstofmonoxide (NO), krachtig antioxidantpotentieel en ontstekingsremmende eigenschappen.

Er is gemeld dat simvastatine significante preventieve effecten had op slokdarm-, maag- en darmbeschadiging in een rattenmodel met 10 mg / kg simvastatine-micro-emulsie via sondevoeding, beginnend een week voorafgaand aan de behandeling met MTX en tijdens de behandeling met dit medicijn. Dieren ontvangen i.p. injectie van atorvastatine (ATV; 1 of 5 mg/kg), zoutoplossing of zoutoplossing/ethanol 30 min vóór 5-FU en dagelijks gedurende 5 dagen (5 dagen) of 10 dagen (10 dagen). bij hamsters die een significante vermindering laten zien van de macroscopische en microscopische laesies veroorzaakt door 5-FU in het OM van hamsters.

De macroscopische beschermende effecten van atorvastatine gingen gepaard met verminderde productie van TNF-α en IL-1β en verminderde neutrofielinfiltratie, aangetoond door histopathologische analyse en myeloperoxidase (MPO)-activiteit. Bovendien verminderde atorvastatine ook de oxidatieve stress en veroorzaakte het een toename van niet-eiwit sulfhydrylgroepen die een ontstekingsremmende en immunomodulerende werking vertoonden.