Effet de l'atorvastatine sur la mucosite induite par le 5-fluorouracile

La chimiothérapie a des effets secondaires potentiellement mortels ou pénibles tels que neutropénie fébrile, infections, mucosite, nausées, vomissements, fatigue. La mucosite est définie comme des lésions inflammatoires et/ou ulcératives du tractus buccal et/ou gastro-intestinal qui peuvent être causées par une chimiothérapie à haute dose, une maladie infectieuse, un déficit immunitaire et des médicaments.

Les lésions de la mucosite buccale (MO) sont souvent très douloureuses et compromettent la nutrition et l'hygiène bucco-dentaire, tout en augmentant le risque d'infection locale et systémique. La mucosite peut également impliquer d'autres zones du tube digestif ; par exemple, la mucosite gastro-intestinale (GI) peut se manifester par une diarrhée. Ainsi, la mucosite est une complication très importante et parfois dose-limitante du traitement du cancer.

L'OM entraîne un risque accru d'infections microbiennes et implique souvent une nutrition parentérale, une prise d'analgésiques de longue durée et des périodes d'hospitalisation prolongées. Cela entraîne des coûts substantiels pour le système de santé et a également un impact considérable sur la qualité de vie du patient. De plus, une réduction de la dose peut devenir nécessaire, ce qui limite l'efficacité de la thérapie antitumorale.

L'OM se caractérise par une réaction inflammatoire intense sur les cellules de la lamina propria de la muqueuse, qui se traduit par l'activation du facteur de transcription NF-kB. L'activation de NF-kB conduit à la transcription de gènes impliqués dans la synthèse de cytokines pro-inflammatoires, telles que IL-1β, IL-6 et TNF-α, et des agents connus pour atténuer l'expression des cytokines ont démontré leur efficacité dans la prévention de la mucosite expérimentale.

Les médicaments chimiothérapeutiques conventionnels les plus fréquemment associés à la mucosite comprennent les antimétabolites, tels que le 5-fluorouracile (5-FU), le méthotrexate et les antagonistes des purines. Les antibiotiques antitumoraux de type anthracycline (p. ex., doxorubicine) et les taxanes (p. ex., paclitaxel et docétaxel) sont d'autres médicaments chimiothérapeutiques qui provoquent fréquemment une mucosite.

Au cours des cinq dernières décennies, le 5-fluorouracile (5-Fu) demeure l'un des médicaments les plus efficaces et les plus couramment utilisés pour traiter le cancer colorectal. Les effets secondaires courants du 5-FU comprennent la myélosuppression, la dermatite, la toxicité cardiaque, la diarrhée et la mucosite. Parmi ces effets indésirables, la mucosite gastro-intestinale est une complication majeure qui survient chez environ 80 % des patients recevant du 5-FU et se traduit par des ballonnements abdominaux ainsi que des vomissements et des diarrhées. Le 5-FU induit une inflammation de l'intestin grêle, caractérisée par une augmentation de l'épaisseur de la paroi intestinale et de la longueur des cryptes, une diminution de la hauteur des villosités et une augmentation de l'activité de la myéloperoxydase (MPO) dans les tissus et de la production de cytokines pro-inflammatoires dans le sérum.

Les statines sont de puissants inhibiteurs de la biosynthèse du cholestérol et il a été démontré qu'elles diminuent la mortalité due aux maladies cardiovasculaires. En plus de leurs propriétés hypolipémiantes en inhibant la 3-hydroxy-3-méthylgluteryl coenzyme A (HMG CoA) réductase. Les statines possèdent divers effets pléiotropes, notamment une amélioration de la dysfonction endothéliale, une expression accrue de l'oxyde nitrique synthase endothéliale (eNOS), une biodisponibilité accrue de l'oxyde nitrique (NO), un potentiel antioxydant puissant et des propriétés anti-inflammatoires.

Il a été rapporté que la simvastatine avait des effets préventifs significatifs sur les lésions œsophagiennes, gastriques et intestinales dans un modèle de rat utilisant 10 mg / kg de microémulsion de simvastatine par gavage, commençant une semaine avant le traitement au MTX et pendant le traitement avec ce médicament. Animaux reçus i.p. injection d'atorvastatine (ATV ; 1 ou 5 mg/kg), de solution saline ou saline/éthanol 30 min avant le 5-FU et quotidiennement pendant 5 jours (5 jours) ou 10 jours (10 jours). chez les hamsters montrant une réduction significative des lésions macroscopiques et microscopiques induites par le 5-FU dans l'OM des hamsters.

Les effets protecteurs macroscopiques de l'atorvastatine ont été associés à une production réduite de TNF-α et d'IL-1β et à une diminution de l'infiltration des neutrophiles mise en évidence par l'analyse histopathologique et l'activité de la myéloperoxydase (MPO). De plus, l'atorvastatine a également réduit le stress oxydatif et induit une augmentation des groupes sulfhydryles non protéiques présentant une action anti-inflammatoire et immunomodulatrice.