Efecto de la atorvastatina en la mucositis inducida por 5-fluorouracilo

La quimioterapia tiene efectos secundarios potencialmente mortales o angustiantes, como neutropenia febril, infecciones, mucositis, náuseas, vómitos y fatiga. La mucositis se define como lesiones inflamatorias y/o ulcerativas del tracto oral y/o gastrointestinal que pueden ser causadas por altas dosis de quimioterapia, enfermedades infecciosas, inmunodeficiencia y medicamentos.

Las lesiones de la mucositis oral (OM) suelen ser muy dolorosas y comprometen la nutrición y la higiene bucal, además de aumentar el riesgo de infección local y sistémica. La mucositis también puede afectar otras áreas del tubo digestivo; por ejemplo, la mucositis gastrointestinal (GI) puede manifestarse como diarrea. Por lo tanto, la mucositis es una complicación altamente significativa y, a veces, limitante de la dosis de la terapia del cáncer.

La OM conduce a un mayor riesgo de infecciones microbianas y, a menudo, implica nutrición parenteral, ingesta prolongada de analgésicos y períodos prolongados de hospitalización. Esto genera costos sustanciales para el sistema de salud y, además, tiene un impacto considerable en la calidad de vida del paciente. Además, podría ser necesaria una reducción de la dosis, lo que limita la eficacia de la terapia antitumoral.

La OM se caracteriza por una intensa reacción inflamatoria en las células de la lámina propia de la mucosa, que resulta en la activación del factor de transcripción NF-kB. La activación de NF-kB da lugar a la transcripción de genes implicados en la síntesis de citocinas proinflamatorias, como IL-1β, IL-6 y TNF-α, y agentes conocidos por atenuar la expresión de citocinas han demostrado eficacia en la prevención. de mucositis experimental.

Los fármacos quimioterapéuticos convencionales que se asocian con mayor frecuencia a la mucositis incluyen antimetabolitos, como el 5-fluorouracilo (5-FU), el metotrexato y los antagonistas de las purinas. Los antibióticos antitumorales de antraciclina (p. ej., doxorrubicina) y los taxanos (p. ej., paclitaxel y docetaxel) son otros fármacos quimioterapéuticos que comúnmente causan mucositis.

Durante las últimas cinco décadas, el 5-fluorouracilo (5-Fu) sigue siendo uno de los medicamentos más efectivos y más utilizados para tratar el cáncer colorrectal. Los efectos secundarios comunes del 5-FU incluyen mielosupresión, dermatitis, toxicidad cardíaca, diarrea y mucositis. Entre estos efectos adversos, la mucositis gastrointestinal es una complicación importante que ocurre en aproximadamente el 80% de los pacientes que reciben 5-FU y produce distensión abdominal, vómitos y diarrea. El 5-FU induce inflamación en el intestino delgado, que se caracteriza por el aumento del grosor de la pared intestinal y la longitud de las criptas, la disminución de la altura de las vellosidades y el aumento de la actividad de la mieloperoxidasa (MPO) en los tejidos y la producción de citocinas proinflamatorias en el suero.

Las estatinas son potentes inhibidores de la biosíntesis del colesterol y se ha demostrado que reducen la mortalidad por enfermedades cardiovasculares. Además de sus propiedades hipolipemiantes al inhibir la 3-hidroxi-3-metilgluteril coenzima A (HMG CoA) reductasa. Las estatinas poseen varios efectos pleiotrópicos que incluyen la mejora de la disfunción endotelial, una mayor expresión de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS), una mayor biodisponibilidad del óxido nítrico (NO), un potente potencial antioxidante y propiedades antiinflamatorias.

Se ha informado que la simvastatina tuvo efectos preventivos significativos sobre el daño esofágico, gástrico e intestinal en un modelo de rata usando 10 mg/Kg de microemulsión de simvastatina por sonda, comenzando una semana antes del tratamiento con MTX y durante el tratamiento con este fármaco. Los animales recibieron i.p. inyección de atorvastatina (ATV; 1 o 5 mg/kg), solución salina o solución salina/etanol 30 min antes del 5-FU y diariamente durante 5 días (5 días) o 10 días (10 días). en hamsters mostrando una reducción significativa de las lesiones macroscópicas y microscópicas inducidas por 5-FU en la OM de hamsters.

Los efectos protectores macroscópicos de la atorvastatina se asociaron con una producción reducida de TNF-α e IL-1β y una menor infiltración de neutrófilos evidenciada por análisis histopatológicos y actividad mieloperoxidasa (MPO). Además, la atorvastatina también redujo el estrés oxidativo e indujo un aumento de los grupos sulfhidrilo no proteicos mostrando acción antiinflamatoria e inmunomoduladora.