Az atorvasztatin hatása az 5-fluorouracil által kiváltott nyálkahártyagyulladásra

A kemoterápia életveszélyes vagy nyomasztó mellékhatásokkal jár, például lázas neutropenia, fertőzések, nyálkahártya-gyulladás, hányinger, hányás, fáradtság. A nyálkahártya-gyulladás a szájüreg és/vagy a gyomor-bél traktus gyulladásos és/vagy fekélyes elváltozása, amelyet nagy dózisú kemoterápia, fertőző betegség, immunhiány és gyógyszerek okozhatnak.

A szájnyálkahártya-gyulladás (OM) elváltozásai gyakran nagyon fájdalmasak, és veszélyeztetik a táplálkozást és a szájhigiéniát, valamint növelik a helyi és szisztémás fertőzések kockázatát. A nyálkahártya-gyulladás az emésztőrendszer más területeit is érintheti; például a gastrointestinalis (GI) nyálkahártya-gyulladás hasmenésként nyilvánulhat meg. Így a nyálkahártya-gyulladás a rákterápia igen jelentős és néha dóziskorlátozó szövődménye.

Az OM növeli a mikrobiális fertőzések kockázatát, és gyakran parenterális táplálással, hosszan tartó fájdalomcsillapítók szedésével és hosszabb kórházi kezeléssel jár. Ez jelentős költségeket okoz az egészségügyi rendszernek, és jelentős hatással van a betegek életminőségére is. Ezenkívül szükségessé válhat a dózis csökkentése, ami korlátozza a daganatellenes terápia hatékonyságát.

Az OM-re a nyálkahártya lamina propria sejtjeinek intenzív gyulladásos reakciója jellemző, ami az NF-kB transzkripciós faktor aktiválódását eredményezi. Az NF-kB aktiválása a gyulladást elősegítő citokinek, például az IL-1β, IL-6 és TNF-α szintézisében részt vevő gének transzkripciójához vezet, és a citokinek expresszióját csillapító szerek hatékonynak bizonyultak a megelőzésben. kísérleti nyálkahártyagyulladás.

A nyálkahártya-gyulladással leggyakrabban kapcsolódó hagyományos kemoterápiás gyógyszerek közé tartoznak az antimetabolitok, például az 5-fluorouracil (5-FU), a metotrexát és a purin antagonisták. Az antraciklin daganatellenes antibiotikumok (pl. doxorubicin) és a taxánok (pl. paklitaxel és docetaxel) egyéb kemoterápiás gyógyszerek, amelyek gyakran nyálkahártya-gyulladást okoznak.

Az elmúlt öt évtizedben az 5-fluorouracil (5-Fu) továbbra is az egyik leghatékonyabb és leggyakrabban használt gyógyszer a vastagbélrák kezelésére. Az 5-FU gyakori mellékhatásai közé tartozik a mieloszuppresszió, a dermatitis, a szívtoxicitás, a hasmenés és a nyálkahártya-gyulladás. Ezen káros hatások közül a gyomor-bélrendszeri nyálkahártya-gyulladás a fő szövődmény, amely az 5-FU-t kapó betegek körülbelül 80%-ánál fordul elő, és hasi puffadást, hányást és hasmenést okoz. Az 5-FU gyulladást indukál a vékonybélben, amelyet a megnövekedett bélfalvastagság és kriptahossz, a boholymagasság csökkenése, valamint a szövetekben megnövekedett mieloperoxidáz (MPO) aktivitás, valamint a szérumokban a gyulladást elősegítő citokintermelés jellemez.

A sztatinok hatékonyan gátolják a koleszterin bioszintézisét, és kimutatták, hogy csökkentik a szív- és érrendszeri betegségek okozta halálozást. Lipidcsökkentő tulajdonságaikon túl a 3-hidroxi-3-metilgluteril-koenzim A (HMG CoA) reduktáz gátlása révén. A statinok különféle pleiotróp hatásokkal rendelkeznek, beleértve az endothel diszfunkció javulását, az endoteliális nitrogén-monoxid-szintáz (eNOS) fokozott expresszióját, a nitrogén-monoxid (NO) fokozott biohasznosulását, erős antioxidáns potenciált és gyulladásgátló tulajdonságokat.

Beszámoltak arról, hogy a szimvasztatin jelentős megelőző hatást fejtett ki a nyelőcső, a gyomor és a bélrendszer károsodására patkánymodellben, szondán keresztül 10 mg/kg szimvasztatin mikroemulziót alkalmazva, egy héttel az MTX-kezelést megelőzően és az ezzel a gyógyszerrel végzett kezelés alatt. Az állatok i.p. atorvasztatin (ATV; 1 vagy 5 mg/kg), sóoldat vagy sóoldat/etanol injekció 30 perccel az 5-FU beadása előtt és naponta 5 napig (5 napig) vagy 10 napig (10 napig). hörcsögökben, amelyek szignifikánsan csökkentik az 5-FU által kiváltott makroszkópos és mikroszkopikus elváltozásokat a hörcsögök OM-jában.

Az atorvasztatin makroszkopikus protektív hatásai a TNF-α és IL-1β csökkent termelésével és a neutrofil infiltráció csökkenésével jártak, amit a hisztopatológiai analízis és a mieloperoxidáz (MPO) aktivitás igazol. Ezenkívül az atorvasztatin az oxidatív stresszt is csökkentette, és a nem fehérje szulfhidrilcsoportok növekedését indukálta, ami gyulladásgátló és immunmoduláló hatást mutat.