Atorvastatiinin vaikutus 5-fluorourasiilin aiheuttamaan mukosiittiin

Kemoterapialla on hengenvaarallisia tai ahdistavia sivuvaikutuksia, kuten kuumeinen neutropenia, infektiot, mukosiitti, pahoinvointi, oksentelu, väsymys. Mukosiitti määritellään suu- ja/tai maha-suolikanavan tulehdukselliseksi ja/tai haavaiseksi vaurioksi, jonka voi aiheuttaa suuriannoksinen kemoterapia, infektiotauti, immuunipuutos ja lääkkeet.

Suun mukosiitin (OM) vauriot ovat usein erittäin tuskallisia ja vaarantavat ravinnon ja suuhygienian sekä lisäävät paikallisten ja systeemisten infektioiden riskiä. Mukosiitti voi koskea myös muita ruoansulatuskanavan alueita; esimerkiksi maha-suolikanavan (GI) mukosiitti voi ilmetä ripulina. Siten mukosiitti on erittäin merkittävä ja joskus annosta rajoittava syöpähoidon komplikaatio.

OM johtaa lisääntyneeseen mikrobi-infektioiden riskiin, ja siihen liittyy usein parenteraalista ravitsemusta, pitkäaikaista kipulääkkeiden nauttimista ja pitkiä sairaalahoitoaikoja. Tämä aiheuttaa huomattavia kustannuksia terveydenhuoltojärjestelmälle ja vaikuttaa merkittävästi myös potilaan elämänlaatuun. Lisäksi annoksen pienentäminen saattaa olla tarpeen, mikä rajoittaa kasvaimia estävän hoidon tehoa.

OM:lle on ominaista voimakas tulehdusreaktio limakalvon lamina propria -soluissa, mikä johtaa transkriptiotekijän NF-kB:n aktivoitumiseen. NF-kB:n aktivaatio johtaa tulehdusta edistävien sytokiinien, kuten IL-1β:n, IL-6:n ja TNF-α:n synteesiin osallistuvien geenien transkriptioon, ja aineet, joiden tiedetään heikentävän sytokiinien ilmentymistä, ovat osoittautuneet tehokkaiksi ehkäisyssä. kokeellisesta mukosiitista.

Tavanomaisia ​​kemoterapeuttisia lääkkeitä, jotka yleisimmin liittyvät mukosiittiin, ovat antimetaboliitit, kuten 5-fluorourasiili (5-FU), metotreksaatti ja puriiniantagonistit. Antrasykliini kasvaimia estävät antibiootit (esim. doksorubisiini) ja taksaanit (esim. paklitakseli ja dosetakseli) ovat muita kemoterapeuttisia lääkkeitä, jotka yleensä aiheuttavat mukosiittia.

Viimeisten viiden vuosikymmenen aikana 5-fluorourasiili (5-Fu) on edelleen yksi tehokkaimmista ja yleisimmin käytetyistä lääkkeistä kolorektaalisyövän hoidossa. 5-FU:n yleisiä sivuvaikutuksia ovat myelosuppressio, dermatiitti, sydäntoksisuus, ripuli ja mukosiitti. Näistä haittavaikutuksista maha-suolikanavan mukosiitti on merkittävä komplikaatio, jota esiintyy noin 80 %:lla potilaista, jotka saavat 5-FU:ta ja joka johtaa vatsan turvotukseen sekä oksenteluun ja ripuliin. 5-FU indusoi tulehdusta ohutsuolessa, jolle on tunnusomaista lisääntynyt suolen seinämän paksuus ja kryptan pituus, alentunut villuksen korkeus ja lisääntynyt myeloperoksidaasi (MPO) aktiivisuus kudoksissa ja tulehdusta edistävä sytokiinituotanto seerumeissa.

Statiinit ovat tehokkaita kolesterolin biosynteesin estäjiä ja niiden on osoitettu vähentävän kuolleisuutta sydän- ja verisuonisairauksiin. Niiden lipidejä alentavien ominaisuuksien lisäksi estämällä 3-hydroksi-3-metyyligluteryylikoentsyymi A (HMG CoA) reduktaasia. Statiinilla on erilaisia ​​pleiotrooppisia vaikutuksia, joihin kuuluvat endoteelin toimintahäiriön paraneminen, endoteelin typpioksidisyntaasin (eNOS) lisääntynyt ekspressio, typpioksidin (NO) lisääntynyt biologinen hyötyosuus, voimakas antioksidanttipotentiaali ja anti-inflammatoriset ominaisuudet.

On raportoitu, että simvastatiinilla oli merkittäviä ehkäiseviä vaikutuksia ruokatorven, mahalaukun ja suoliston vaurioihin rottamallissa, jossa käytettiin 10 mg/kg simvastatiinimikroemulsiota letkuruokinnalla, alkaen viikkoa ennen MTX-hoitoa ja tällä lääkkeellä hoidon aikana. Eläimet saivat i.p. atorvastatiinin (ATV; 1 tai 5 mg/kg), suolaliuoksen tai suolaliuoksen/etanolin injektio 30 minuuttia ennen 5-FU:ta ja päivittäin 5 päivän (5 päivän) tai 10 päivän (10 päivän) ajan. hamstereissa, jotka vähensivät merkittävästi 5-FU:n aiheuttamia makroskooppisia ja mikroskooppisia vaurioita hamsterin OM:ssa.

Atorvastatiinin makroskooppiset suojaavat vaikutukset liittyivät vähentyneeseen TNF-a:n ja IL-1β:n tuotantoon ja vähentyneeseen neutrofiilien infiltraatioon, mikä on todistettu histopatologisella analyysillä ja myeloperoksidaasin (MPO) aktiivisuudella. Lisäksi atorvastatiini vähensi myös oksidatiivista stressiä ja indusoi ei-proteiinisulfhydryyliryhmien kasvua, joilla oli anti-inflammatorista ja immunomoduloivaa vaikutusta.