En studie av Avelumab i kombination med axitinib hos patienter med inoperabel/metastaserande gastrointestinal stromaltumör efter misslyckad standardterapi (AXAGIST)

Inklusionskriterier:

• Undertecknat skriftligt informerat samtycke.
• Manliga eller kvinnliga försökspersoner i åldern ≥ 18 år.
• Histologiskt bevisad lokalt avancerad eller metastaserande GIST. C-Kit (CD117) positiva tumörer detekterade med immunhistokemi
• Känt mutationsstatus KIT eller PDGFRA.
• Dokumenterad sjukdomsprogression (enligt RECIST 1.1) inom 3 månader före studiestart
• Högst 3 tidigare behandlingslinjer, som måste inkludera imatinib och sunitinib.
• Prestationsstatus ≤ 2 vid inträde i försöket och en beräknad livslängd på minst 3 månader.
• Sjukdomen måste vara mätbar med minst 1 endimensionell mätbar lesion enligt RECIST 1.1. Kliniskt och/eller radiografiskt dokumenterad mätbar sjukdom inom 21 dagar före registrering
• Adekvat hematologisk funktion definierad av följande laboratorietestresultat, erhållna inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas
• - antal vita blodkroppar (WBC) ≥ 3 × 109/L med absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1,5 × 109/L,
• - antal lymfocyter ≥ 0,5 × 109/L,
• - trombocytantal ≥ 100 × 109/L,
• - hemoglobin ≥ 9 g/dL (patienter kan få transfusion).
• Adekvat leverfunktion definieras av
• - total bilirubinnivå ≤ 1,5 × den övre normalgränsen (ULN),
• - en ASAT-nivå ≤ 2,5 × ULN och en ALAT-nivå ≤ 2,5 × ULN eller, för patienter med dokumenterad metastaserande sjukdom i levern, ASAT- och ALAT-nivåer ≤ 5 × ULN.
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min på basis av Cockroft-Gaults glomerulära filtrationshastighetsuppskattning:
• (140-ålder) x (vikt i kg) x (0,85 om hona)/72x (serumkreatinin i mg/dl)
• Ingen kliniskt signifikant (dvs aktiv) kardiovaskulär sjukdom: cerebral vaskulär olycka/stroke (< 6 månader före inskrivning), hjärtinfarkt (< 6 månader före inskrivning), okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck >150 mmHg och/eller diastoliskt blod tryck >100 mmHg, instabil angina, kongestiv hjärtsvikt (≥2 New York Heart Association Classification medicinering) allvarlig hjärtarytmi. Alla andra signifikanta sjukdomar (t.ex. inflammatorisk tarmsjukdom), som enligt utredarens åsikt kan försämra patientens tolerans för försöksbehandling;
• Frånvaro av något psykologiskt, familjärt, sociologiskt eller geografiskt tillstånd som potentiellt hindrar efterlevnaden av studieprotokollet och uppföljningsschemat; dessa tillstånd bör diskuteras med patienten innan registrering i prövningen
• Patienter som inte får antikoagulantia som har ett International Normalized Ratio (INR) >1,5 eller en aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) >1,5 x ULN inom 7 dagar före första studiebehandlingen. Obs: Patienter som får fulldos orala eller parenterala antikoagulantia kan inkluderas i studien så länge antikoagulantdoseringen har varit stabil i minst 2 veckor innan studiestart och lämpliga koagulationsövervakningstester ligger inom lokala terapeutiska gränser;
• Effektiv preventivmedel för både manliga och kvinnliga försökspersoner om risk för befruktning föreligger. (Notera: Effekterna av studieläkemedlen på det växande mänskliga fostret är okända. Kvinnor i fertil ålder och män måste alltså gå med på att använda effektiva preventivmedel, definierade som 2 barriärmetoder t.ex. implantat, injicerbara läkemedel, kombinerade p-piller i kombination med en barriärmetod, vissa intrauterina preventivmedel, sexuell abstinens eller en vasektomiserad partner;)
• Tillgänglighet av representativa formalinfixerade paraffininbäddade (FFPE) tumörprover i paraffinblock.

Exklusions kriterier:

• Samtidig anticancerbehandling inom 14 dagar före start av försöksbehandling (t.ex. cytoreduktiv terapi, strålbehandling [med undantag för palliativ benstyrd strålbehandling], immunterapi eller cytokinterapi förutom erytropoietin); större operation inom 28 dagar före start av försöksbehandling (exklusive tidigare diagnostisk biopsi); användning av hormonella medel inom 7 dagar före start av försöksbehandling; eller användning av något prövningsläkemedel inom 28 dagar innan försöksbehandlingen påbörjas.
• Patienter med PDGFRA D842V-mutationer är inte kvalificerade för denna studie.
• Tidigare behandling med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 antikroppar, tidigare behandling med axitinib.
• Ihållande toxicitet relaterad till tidigare behandling Grad > 1 CTCAE v 4.0,
• Större kirurgiska ingrepp inom 28 dagar före den första studiebehandlingen, eller förväntan om behovet av större operation under studiebehandlingens gång; eller mindre kirurgiska ingrepp inom 24 timmar före den första studiebehandlingen;
• Försökspersoner med aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. Patienter med vitiligo, typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger tillåts att anmäla sig.
• Försökspersoner med ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet med undantag för binjurersättningssteroid. Användning av inhalerade kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom är tillåten.
• Anamnes med bukfistel, tarmobstruktion av grad 4 eller perforering i mag-tarmkanalen, intraabdominal abscess inom 6 månader efter inskrivningen;
• Historik av idiopatisk lungfibros (inklusive pneumonit), läkemedelsinducerad pneumonit, organiserande lunginflammation (d.v.s. bronchiolit obliterans, kryptogen organiserande pneumoni) eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstkorgen
• Betydande akuta eller kroniska infektioner inklusive bland annat: positiv testning för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS);
• Aktiv hepatit B-virus (HBV) infektion (kronisk eller akut), definierad som att ha ett positivt hepatit B ytantigen (HBsAg) test vid screening. Patienter med tidigare eller löst HBV-infektion, definierad som att de har ett negativt HBsAg-test och ett positivt totalt hepatit B-kärnantikroppstest (HBcAb) vid screening, är kvalificerade för studien.
• Aktiv hepatit C-virusinfektion (HCV), definierad som att ha ett positivt HCV-antikroppstest och positivt HCV RNA-test vid screening
• Aktiv tuberkulos
• Allvarlig infektion inom 2 veckor före påbörjad studiebehandling, inklusive, men inte begränsat till, sjukhusvistelse för infektionskomplikationer, bakteriemi eller svår lunginflammation
• Hjärna eller leptomeningeala metastaser, historia av intrakraniell blödning
• Behandling med ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan om behov av ett sådant vaccin under studiens gång
• Känt alkohol- eller drogmissbruk.
• Oförmåga eller ovilja att svälja piller
• Gravid eller ammar, eller planerar att bli gravid under studien. Kvinna i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstestresultat inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
• Symtomatiska hjärnmetastaser, historia av intrakraniell blödning
• Tidigare registrering i denna studie