Säkerhets- och effektstudie av CYT387 vid primär myelofibros (PMF) eller postpolycytemi Vera (PV) eller postessentiell trombocytemi (ET)

De myeloproliferativa neoplasmerna (MPN), framför allt polycytemia vera (PV), essentiell trombocytemi (ET) och primär myelofibros (PMF) är en mångsidig men sammanhängande serie av klonala störningar av pluripotenta hematopoetiska stamceller (Tefferi et al., 2008) ). MPN delar en rad biologiska, patologiska och kliniska egenskaper inklusive den relativa överproduktionen av en eller flera celler av myeloid ursprung, tillväxtfaktoroberoende kolonibildning in vitro, märghypercellularitet, extramedullär hematopoies, splenomegali och hepatomegali och trombotisk och/eller hemorragisk diateser (Tefferi et al., 2005).

Detta är en öppen, icke-randomiserad dosökningsstudie, som ska genomföras i två faser: en dosupptrappningsfas i ett enda centrum med extra patienttillägg (del 1), för att fastställa säkerheten och tolerabiliteten för CYT387, och att identifiera en terapeutisk dos för bekräftelsedelen av studien; och en multipelcenter dosbekräftelsefas (del 2), som kommer att vara en kohortexpansion vid eller under den maximalt tolererade dosen (MTD) av CYT387.

I del 1 av studien kommer patienter att tilldelas dosnivåer i på varandra följande kohorter som börjar med en dos i den första kohorten på 100 mg/dag, administrerad oralt som en enstaka daglig dos (dvs. QD: minst 20 och inte mer än 28 timmars mellanrum, helst i fastande tillstånd minst en timme före och två timmar efter en måltid). Dosökning kommer initialt att fortsätta med en 1,5-faldig ökning, men baserat på information om toxicitet och effekt vid en specifik dosnivå, kan dosökningen reduceras till en 1,25-faldig ökning efter prövarens gottfinnande. Vid vilken dosnivå som helst, om en patient upplever en grad 2-toxicitet eller högre, kan dosökningen endast fortsätta med 1,25-faldiga ökningar.

MTD definieras som den högsta dosnivån vid vilken > 2 av 6 patienter utvecklar DLT i första cykeln. Nya dosnivåer kan börja växa endast om alla försökspersoner med den aktuella dosnivån har observerats under minst 28 dagar från den första behandlingsdagen. Den rekommenderade fas II-dosen kommer att vara MTD om inte signifikant klinisk aktivitet (effektivitet) ses under MTD. Med undantag för den första kohorten kan dosnivåerna sänkas från de avsedda dosnivåerna för nästa kohort, om grad 2 eller högre toxicitet observeras.

Tjugo (20) patienter kommer att tilldelas CYT387 vid 150 mg två gånger dagligen (BID) med doser med cirka 10-12 timmars mellanrum för att fastställa den jämförande säkerheten, tolerabiliteten och preliminära aktiviteten för CYT387 administrerat två gånger dagligen. Inledningsvis kommer maximalt 6 (sex) patienter att skrivas in för säkerhetsbedömning. Om ingen av de sex patienterna upplever en första cykel DLT, kan de återstående 14 patienterna registreras efter godkännande av Data Safety Monitoring Board (DSMB).

I multicenterdelen av studien (del 2) kommer ytterligare sextio (60) patienter att doseras antingen 150 mg eller 300 mg en gång dagligen (QD). Försökspersonerna kommer att utvärderas varje vecka för den första cykeln, varannan vecka för cykel 2 och i slutet av varje efterföljande cykel för upp till 9 cykler av CYT387-behandling. Om en enskild patient efter 6 månaders behandling inte har upplevt en läkemedelsrelaterad allvarlig biverkning (SAE), kan utredaren, med skriftligt samtycke från den oberoende säkerhetsmonitorn, välja att låta patientens månatliga säkerhetsbedömning utföras av en registrerad läkare på avstånd till undersökningscentret. Försökspersonerna kommer att återvända för ett uppföljningsbesök 30 dagar efter avslutad sista dos av studieläkemedlet. Försökspersoner som uppnår åtminstone stabil sjukdom eller bättre och tolererar läkemedlet väl kan tillåtas fortsätta att få CYT387 utöver de planerade 9 cyklerna enligt förlängningsprotokollet CCL09101E.