Genomics guidad riktad post-neoadjuvant terapi hos patienter med tidig bröstcancer (KOGNITIONSGUIDE)

Inklusionskriterier:

1. Tillhandahållande av skriftligt informerat samtycke
2. Kvinnliga och manliga patienter med icke-metastaserande tidig (stadium I-III) bröstcancer i åldern ≥18 år
3. Utfört neoadjuvant cytostatika och kirurgi samt planerat eller snarare genomfört standard post-neoadjuvant behandling (standard enligt riktlinjer)

4. För patienter med initialt trippelnegativ (TNBC) eller HER2-positiv bröstcancer:

   • Icke-pCR definierad som annat än ypT0/är ypN0

5. För patienter med initialt hormonreceptorpositiv och HER2-negativ bröstcancer: Non-pCR och CPS-EG-poäng

   • ≥ 3 och ypN0, eller
   • ≥ 2 och ypN+
6. ECOG-prestandastatus ≤1
7. Akuta effekter av någon tidigare behandling som lösts till baslinjens svårighetsgrad eller National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0 (NCI CTCAE v5.0) Grade ≤1 förutom biverkningar som inte utgör en säkerhetsrisk enligt utredarens bedömning

8. Postmenopausal eller tecken på icke-fertil status. För kvinnor i fertil ålder måste negativt uringraviditetstest vid postoperativ screening och baseline och mycket effektiva preventivmedel finnas på plats därefter

   • Bevis på fertil ålder definieras som fertila, efter menarche och tills de blir postmenopausala såvida de inte är permanent sterila

   • Postmenopausal eller tecken på icke-fertil status definieras som:

     • Amenorré i 1 år eller mer utan alternativ medicinsk orsak efter upphörande av exogena hormonbehandlingar plus follikelstimulerande hormon (FSH) nivåer i postmenopausala intervallet hos kvinnor som inte använder hormonell preventivmedel eller hormonell ersättningsterapi
     • Kemoterapi-inducerad klimakteriet
     • Kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi, total hysterektomi eller tubal ligering minst 6 veckor före IMP-behandling)
     • Kvinnliga patienter med ålder ≥ 60 år
   • En man anses fertil efter puberteten om den inte är permanent steril genom bilateral orkidektomi
9. Kvinnliga patienter i fertil ålder och manliga patienter med partner i fertil ålder som är sexuellt aktiva måste gå med på att använda två former av preventivmedel i kombination (kondom för män och en mycket effektiv metod). Dessa bör påbörjas omedelbart efter undertecknande av formuläret för informerat samtycke och fortsätta under hela studiebehandlingsperioden plus en substansberoende tidsperiod (se respektive underprotokoll) för kvinnliga patienter och en substansberoende tidsperiod för manliga patienter. Detaljer om preventivmedel och graviditetstestning för manliga och kvinnliga patienter (och om indikerat deras partner) under IMP-behandling beskrivs i respektive underprotokoll
10. Patientens förmåga att förstå och följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive behandling och planerade besök och undersökningar
11. Tillräcklig benmärgs-, njur- och leverfunktion definierad av laboratorietester

Den biomarkörstyrda behörigheten för respektive studiearm utvärderas och bestäms uteslutande av NCT:s molekylära tumörstyrelse på basis av resultaten från COGNITION molekylär diagnostiska registerplattform. Biomarkörer som tillåter inkludering i respektive arm är:

• Arm 1 (Atezolizumab, Immune Evasion): PD-L1-positivitetsmått med IHC (≥1% på immunceller i tumören), MSI-hög status (mätt med PCR), TMB-H (≥10mut/MB), CD274-amplifiering
• Arm 2 (Inavolisib, PI3K): Känd/rapporterad onkogen mutation i PIK3Ca
• Arm 3 (Ipatasertib, AKT): Avvikelser som förutsäger ökad aktivitet i PI3K-AKT-vägen förutom PI3K-mutationer, HR-positiv histologi
• Arm 4 (Olaparib, PARP, DNA-reparation): Inaktiverande somatisk eller bakteriell BRCA1/2-mutation
• Arm 5 (Sacituzumab Govitecan, TROP-2): Trop-2-överuttryck (med IHC och förutom känd/rapporterad homozygot polymorfism i UGT1A1*28)
• Arm 6 (Trastuzumab / Pertuzumab, ERBBB): HER2 exon-20-insättning, aktiverar HER2-mutation

Exklusions kriterier:

1. Annan malignitet under de senaste 5 åren förutom: adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in situ cancer i livmoderhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS), stadium 1 grad 1 endometriekarcinom eller andra solida tumörer inklusive lymfom (utan ben) märgsengagemang) kurativt behandlad utan tecken på sjukdom i ≥5 år
2. Samtidig allvarlig, okontrollerad systemisk sjukdom som skulle sätta patienten i onödig risk eller störa planerad behandling
3. Samtidig eller tidigare behandling inom 30 dagar i en annan interventionell klinisk prövning med en prövningsbehandling mot cancer
4. Ihållande toxicitet (≥Grad 2 enligt NCI CTCAE v5.0 orsakad av tidigare cancerterapi, exklusive alopeci
5. Kliniska tecken på aktiv infektion (>Grad 2 enligt NCI CTCAE v5.0)
6. Anamnes på eller nyligen diagnostiserad infektion med humant immunbristvirus (HIV) och immunförsvagade patienter
7. Aktiv Hepatit A-virusinfektion
8. Aktiv hepatit B-virusinfektion (HBV), definierad som att ha ett positivt hepatit B-ytantigentest (HBsAg). Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion, definierad som att ha ett negativt HBsAg-test och ett positivt totalt hepatit B-kärnantikroppstest (HBcAb) vid screening och baslinje, är berättigade till studien om aktiv HBV-infektion utesluts på grund av HBV DNA-virusmängd enligt lokala riktlinjer
9. Aktiv hepatit C-virusinfektion (HCV), definierad som att ha ett positivt HCV-antikroppstest vid screening och baseline bekräftad av en polymeraskedjereaktion (PCR) positiv för HCV RNA
10. Demens eller betydande försämring av kognitiva tillstånd
11. Epilepsi som kräver farmakologisk behandling
12. Graviditet och amning
13. Oförmåga att ta oral medicin och gastrointestinala störningar som sannolikt stör absorptionen av studiemedicinering
14. Större operation (vilket som helst invasivt operativt ingrepp där en mer omfattande resektion utförs, t.ex. en kroppshåla förs in, organ avlägsnas eller normal anatomi förändras) inom fyra veckor före screening och baslinje, exklusive brösttumörresektion efter neoadjuvant kemoterapi. Patienterna måste ha återhämtat sig från alla effekter av någon större operation
15. Systemisk kemoterapi eller strålbehandling inom fyra veckor eller en längre period beroende på egenskaperna hos de medel som används
16. Hjärtsvikt klassificerad som New York Heart Association (NYHA) II/III/IV
17. Allvarlig obstruktiv eller restriktiv ventilationsstörning
18. Patienter med kliniskt aktiv tuberkulos
19. Alla andra sjukdomar, metabolisk dysfunktion, fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som ger rimliga misstankar om en sjukdom eller ett tillstånd som kontraindikerar användningen av ett prövningsläkemedel
20. Tar eller kräver fortsatt användning av någon av de förbjudna samtidiga medicinerna som anges i respektive underprotokoll vid baslinjen
21. Patienter ansågs vara en dålig medicinsk risk på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning eller icke-malign systemisk sjukdom. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, okontrollerad ventrikulär arytmi, nyligen (inom 3 månader) myokardinfarkt, instabil ryggmärgskompression eller superior vena cava syndrom.