Genomikgesteuerte gezielte postneoadjuvante Therapie bei Patientinnen mit Brustkrebs im Frühstadium (COGNITION-GUIDE)

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung
2. Weibliche und männliche Patienten mit nicht metastasiertem Brustkrebs im Frühstadium (Stadium I-III) im Alter von ≥ 18 Jahren
3. Durchgeführte neoadjuvante Chemotherapie und Operation sowie geplante bzw. durchgeführte postneoadjuvante Standardbehandlung (Standard nach Leitlinien)

4. Für Patientinnen mit initial triple negativem (TNBC) oder HER2-positivem Brustkrebs:

   • Nicht-pCR definiert als etwas anderes als ypT0/ist ypN0

5. Für Patientinnen mit initial Hormonrezeptor-positivem und HER2-negativem Brustkrebs: Non-pCR- und CPS-EG-Score

   • ≥ 3 und ypN0, oder
   • ≥ 2 und ypN+
6. ECOG-Leistungsstatus ≤1
7. Akute Auswirkungen einer vorherigen Therapie auf den Schweregrad zu Studienbeginn oder die Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute, Version 5.0 (NCI CTCAE v5.0), Grad ≤1, mit Ausnahme von Nebenwirkungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen

8. Postmenopausal oder Nachweis eines nicht gebärfähigen Status. Bei Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim postoperativen Screening und bei der Baseline ein negativer Urin-Schwangerschaftstest und danach hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung vorhanden sein

   • Der Nachweis des gebärfähigen Potenzials ist definiert als fruchtbar, nach der Menarche und bis zum Erreichen der Postmenopause, es sei denn, es besteht eine dauerhafte Sterilität

   • Postmenopausal oder Nachweis eines nicht gebärfähigen Status ist definiert als:

     • Amenorrhoe seit 1 Jahr oder länger ohne alternative medizinische Ursache nach Absetzen exogener Hormonbehandlungen plus follikelstimulierendes Hormon (FSH)-Spiegel im postmenopausalen Bereich bei Frauen, die keine hormonelle Kontrazeption oder Hormonersatztherapie anwenden
     • Chemotherapieinduzierte Wechseljahre
     • Chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie, totale Hysterektomie oder Tubenligatur mindestens 6 Wochen vor der IMP-Behandlung)
     • Weibliche Patienten mit einem Alter von ≥ 60 Jahren
   • Ein Mann gilt nach der Pubertät als fruchtbar, es sei denn, er ist durch bilaterale Orchidektomie dauerhaft steril
9. Gebärfähige Patientinnen und männliche Patienten mit sexuell aktiven Partnern im gebärfähigen Alter müssen der kombinierten Anwendung von zwei Formen der Empfängnisverhütung (Männerkondom und einer hochwirksamen Methode) zustimmen. Diese sollten unmittelbar nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung begonnen und über die Dauer der Studienbehandlung zuzüglich eines substanzabhängigen Zeitraums (siehe jeweiliges Unterprotokoll) für weibliche Patienten und eines substanzabhängigen Zeitraums für männliche Patienten fortgeführt werden. Einzelheiten zu Verhütung und Schwangerschaftstests für männliche und weibliche Patienten (und gegebenenfalls deren Partner) unter IMP-Behandlung sind im jeweiligen Unterprotokoll beschrieben
10. Fähigkeit des Patienten, das Protokoll für die Dauer der Studie zu verstehen und einzuhalten, einschließlich Behandlung und geplanter Besuche und Untersuchungen
11. Angemessene Knochenmark-, Nieren- und Leberfunktion, definiert durch Labortests

Die biomarkergeleitete Eignung für den jeweiligen Studienarm wird ausschließlich durch das NCT Molecular Tumor Board auf Basis von Ergebnissen der molekulardiagnostischen Registerplattform COGNITION evaluiert und festgelegt. Biomarker, die eine Aufnahme in den jeweiligen Arm erlauben, sind:

• Arm 1 (Atezolizumab, Immunevasion): PD-L1-Positivitätsmessung durch IHC (≥1 % auf Immunzellen innerhalb des Tumors), MSI-High-Status (gemessen durch PCR), TMB-H (≥10mut/MB), CD274-Amplifikation
• Arm 2 (Inavolisib, PI3K): Bekannte/berichtete onkogene Mutation in PIK3Ca
• Arm 3 (Ipatasertib, AKT): Aberrationen, die eine erhöhte Aktivität des PI3K-AKT-Signalwegs vorhersagen, außer PI3K-Mutationen, HR-positive Histologie
• Arm 4 (Olaparib, PARP, DNA-Repair): Inaktivierung der somatischen oder Keimbahn-BRCA1/2-Mutation
• Arm 5 (Sacituzumab Govitecan, TROP-2): Trop-2-Überexpression (mit IHC und außer bekanntem/gemeldetem homozygotem Polymorphismus in UGT1A1*28)
• Arm 6 (Trastuzumab/Pertuzumab, ERBBB): HER2-Exon-20-Insertion, aktivierende HER2-Mutation

Ausschlusskriterien:

1. Andere bösartige Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre, außer: adäquat behandelter heller Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, duktales Carcinoma in situ (DCIS), Endometriumkarzinom im Stadium 1 Grad 1 oder andere solide Tumore, einschließlich Lymphome (ohne Knochen Knochenmarkbeteiligung), die kurativ ohne Anzeichen einer Erkrankung für ≥ 5 Jahre behandelt wurden
2. Gleichzeitige schwere, unkontrollierte systemische Erkrankung, die den Patienten einem übermäßigen Risiko aussetzen oder die geplante Behandlung beeinträchtigen würde
3. Gleichzeitige oder vorherige Behandlung innerhalb von 30 Tagen in einer anderen interventionellen klinischen Studie mit einer Prüftherapie gegen Krebs
4. Anhaltende Toxizität (≥ Grad 2 gemäß NCI CTCAE v5.0, verursacht durch vorherige Krebstherapie, ausgenommen Alopezie
5. Klinische Anzeichen einer aktiven Infektion (>Grad 2 gemäß NCI CTCAE v5.0)
6. Vorgeschichte oder neu diagnostizierte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) und immungeschwächte Patienten
7. Aktive Infektion mit dem Hepatitis-A-Virus
8. Aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV), definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test. Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion, definiert als negativer HBsAg-Test und positiver Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb)-Test beim Screening und bei Studienbeginn, sind für die Studie geeignet, wenn eine aktive HBV-Infektion aufgrund von HBV ausgeschlossen werden kann DNA-Viruslast gemäß den lokalen Richtlinien
9. Aktive Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion, definiert als positiver HCV-Antikörpertest beim Screening und Baseline, bestätigt durch eine Polymerase-Kettenreaktion (PCR), die positiv für HCV-RNA ist
10. Demenz oder erhebliche Beeinträchtigung des kognitiven Zustands
11. Epilepsie, die eine pharmakologische Behandlung erfordert
12. Schwangerschaft und Stillzeit
13. Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen, und Magen-Darm-Störungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen
14. Größere Operation (jeder invasive operative Eingriff, bei dem eine umfangreichere Resektion durchgeführt wird, z. B. Zugang zu einer Körperhöhle, Entfernung von Organen oder Veränderung der normalen Anatomie) innerhalb von vier Wochen vor Screening und Baseline, ausgenommen Brusttumorresektion nach neoadjuvanter Chemotherapie. Die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben
15. Systemische Chemotherapie oder Strahlentherapie innerhalb von vier Wochen oder länger, abhängig von den Eigenschaften der verwendeten Mittel
16. Herzinsuffizienz klassifiziert als New York Heart Association (NYHA) II/III/IV
17. Schwere obstruktive oder restriktive Ventilationsstörung
18. Patienten mit klinisch aktiver Tuberkulose
19. Jede andere Krankheit, Stoffwechselstörung, Befund einer körperlichen Untersuchung oder ein klinischer Laborbefund, der den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand erweckt, der die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindiziert
20. Nimmt oder erfordert die fortgesetzte Anwendung einer der verbotenen Begleitmedikationen, die in den entsprechenden Unterprotokollen zu Studienbeginn aufgeführt sind
21. Patienten, die aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung oder einer nicht-malignen systemischen Erkrankung ein geringes medizinisches Risiko einschätzten. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich aufgetretenen (innerhalb von 3 Monaten) Myokardinfarkt, instabile Kompression des Rückenmarks oder Syndrom der oberen Hohlvene.