Celowana terapia postneoadiuwantowa pod kontrolą genomiki u pacjentów z wczesnym rakiem piersi (COGNITION-GUIDE)

Kryteria przyjęcia:

1. Dostarczenie pisemnej świadomej zgody
2. Pacjenci płci żeńskiej i męskiej z rakiem piersi we wczesnym stadium (stadium I-III) bez przerzutów w wieku ≥18 lat
3. Przeprowadzona neoadjuwantowa chemioterapia i operacja oraz planowane lub raczej przeprowadzone standardowe leczenie postneoadiuwantowe (standard wg wytycznych)

4. Dla pacjentek z początkowo potrójnie ujemnym (TNBC) lub HER2-dodatnim rakiem piersi:

   • Non-pCR zdefiniowany jako inny niż ypT0/jest ypN0

5. Dla pacjentek z początkowo dodatnim i HER2-ujemnym rakiem piersi z obecnością receptorów hormonalnych: Wynik Non-pCR i CPS-EG

   • ≥ 3 i ypN0, lub
   • ≥ 2 i ypN+
6. Stan wydajności ECOG ≤1
7. Ostre skutki jakiejkolwiek wcześniejszej terapii rozwiązane do stopnia nasilenia początkowego lub kryteriów National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events wersja 5.0 (NCI CTCAE v5.0) Stopień ≤1, z wyjątkiem działań niepożądanych niestanowiących ryzyka dla bezpieczeństwa w ocenie badacza

8. Postmenopauza lub dowód braku możliwości rodzenia dzieci. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym ujemny wynik testu ciążowego z moczu podczas pooperacyjnego badania przesiewowego i wyjściowego oraz po jego zakończeniu muszą być stosowane wysoce skuteczne formy antykoncepcji

   • Dowody na zdolność do zajścia w ciążę definiuje się jako płodne, po pierwszej miesiączce i do momentu wystąpienia okresu pomenopauzalnego, chyba że trwale bezpłodne

   • Okres pomenopauzalny lub dowód niezdolności do rodzenia dzieci definiuje się jako:

     • Brak miesiączki przez 1 rok lub dłużej bez alternatywnej przyczyny medycznej po zaprzestaniu egzogennej terapii hormonalnej oraz stężenia hormonu folikulotropowego (FSH) w zakresie pomenopauzalnym u kobiet niestosujących hormonalnej antykoncepcji ani hormonalnej terapii zastępczej
     • Menopauza wywołana chemioterapią
     • Sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajowodów, całkowite wycięcie macicy lub podwiązanie jajowodów co najmniej 6 tygodni przed zabiegiem IMP)
     • Pacjentki w wieku ≥ 60 lat
   • Mężczyzna jest uważany za płodnego po okresie dojrzewania, chyba że jest trwale bezpłodny po obustronnej orchidektomii
9. Pacjentki w wieku rozrodczym i pacjenci płci męskiej, których partnerzy w wieku rozrodczym są aktywni seksualnie, muszą wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie dwóch form antykoncepcji (prezerwatywy dla mężczyzn i jednej wysoce skutecznej metody). Należy je rozpocząć natychmiast po podpisaniu formularza świadomej zgody i kontynuować przez cały okres leczenia badanego leku plus okres zależny od substancji (patrz odpowiedni protokół podrzędny) w przypadku pacjentek i okres zależny od substancji w przypadku pacjentów płci męskiej. Szczegóły dotyczące antykoncepcji i testów ciążowych dla pacjentów płci męskiej i żeńskiej (oraz, jeśli wskazano, ich partnerek) w ramach leczenia IMP opisano w odpowiednim podprotokole
10. Zdolność pacjenta do zrozumienia protokołu i przestrzegania go przez cały czas trwania badania, w tym leczenia oraz planowanych wizyt i badań
11. Odpowiednia czynność szpiku kostnego, nerek i wątroby określona na podstawie badań laboratoryjnych

Kwalifikacja na podstawie biomarkerów do odpowiedniej grupy badawczej jest oceniana i określana wyłącznie przez radę ds. guzów molekularnych NCT na podstawie wyników platformy rejestru diagnostyki molekularnej COGNITION. Biomarkery, które umożliwiają włączenie do odpowiedniego ramienia to:

• Ramię 1 (atezolizumab, unikanie odporności): pozytywność PD-L1 mierzona metodą IHC (≥1% na komórkach odpornościowych w obrębie guza), wysoki status MSI (mierzony metodą PCR), TMB-H (≥10 mut/MB), amplifikacja CD274
• Ramię 2 (Inawolisib, PI3K): Znana/zgłoszona mutacja onkogenna w PIK3Ca
• Ramię 3 (ipatasertib, AKT): Aberracje przewidujące zwiększoną aktywność szlaku PI3K-AKT z wyjątkiem mutacji PI3K, histologia HR dodatnia
• Ramię 4 (Olaparyb, PARP, naprawa DNA): Inaktywacja mutacji somatycznej lub zarodkowej BRCA1/2
• Ramię 5 (Sacituzumab Govitecan, TROP-2): nadekspresja Trop-2 (z IHC i z wyjątkiem znanego/zgłoszonego polimorfizmu homozygotycznego w UGT1A1*28)
• Ramię 6 (trastuzumab/pertuzumab, ERBBB): wstawienie eksonu 20 HER2, aktywacja mutacji HER2

Kryteria wyłączenia:

1. Inne nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ, raka przewodowego in situ (DCIS), raka endometrium stopnia 1. stopnia lub innych guzów litych, w tym chłoniaków (bez zajęcie szpiku) leczonych wyleczalnie bez objawów choroby przez ≥5 lat
2. Współistniejąca ciężka, niekontrolowana choroba ogólnoustrojowa, która naraziłaby pacjenta na nadmierne ryzyko lub zakłóciłaby zaplanowane leczenie
3. Jednoczesne lub wcześniejsze leczenie w ciągu 30 dni w innym interwencyjnym badaniu klinicznym z eksperymentalną terapią przeciwnowotworową
4. Utrzymująca się toksyczność (≥stopień 2 według NCI CTCAE v5.0 spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyłączeniem łysienia
5. Kliniczne objawy czynnej infekcji (>stopień 2 według NCI CTCAE v5.0)
6. Historia lub nowo zdiagnozowane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) i pacjenci z obniżoną odpornością
7. Aktywna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu A
8. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), definiowane jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg). Pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV, zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu HBsAg i dodatni wynik testu na całkowite przeciwciała przeciw rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (HBcAb) podczas badania przesiewowego i na początku badania, kwalifikują się do badania, jeśli wykluczono aktywne zakażenie HBV na podstawie HBV Obciążenie wirusem DNA zgodnie z lokalnymi wytycznymi
9. Czynna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), zdefiniowana jako dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV podczas badania przesiewowego i na początku badania, potwierdzony metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) na obecność RNA HCV
10. Demencja lub znaczne upośledzenie stanu poznawczego
11. Padaczka wymagająca leczenia farmakologicznego
12. Ciąża i karmienie piersią
13. Niezdolność do doustnego przyjmowania leków i zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku
14. Większy zabieg chirurgiczny (każda inwazyjna procedura operacyjna, podczas której przeprowadza się bardziej rozległą resekcję, np. wprowadzenie do jamy ciała, usunięcie narządów lub zmianę prawidłowej anatomii) w ciągu czterech tygodni przed badaniem przesiewowym i punktem wyjściowym z wyłączeniem resekcji guza piersi po chemioterapii neoadjuwantowej. Pacjenci muszą być wyleczeni ze skutków jakiejkolwiek poważnej operacji
15. Chemioterapia ogólnoustrojowa lub radioterapia w ciągu czterech tygodni lub dłużej w zależności od charakterystyki zastosowanych środków
16. Niewydolność serca sklasyfikowana jako II/III/IV wg New York Heart Association (NYHA).
17. Ciężkie zaburzenie wentylacji obturacyjnej lub restrykcyjnej
18. Pacjenci z klinicznie czynną gruźlicą
19. Jakakolwiek inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku
20. Przyjmuje lub wymaga dalszego stosowania któregokolwiek z zabronionych jednocześnie leków wymienionych w odpowiednich podprotokołach na początku badania
21. Pacjenci uważani za pacjentów o niskim ryzyku medycznym z powodu poważnego, niekontrolowanego zaburzenia medycznego lub niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane arytmie komorowe, niedawno przebyty (w ciągu 3 miesięcy) zawał mięśnia sercowego, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego lub zespół żyły głównej górnej.