Genomics guidet målrettet post-neoadjuverende terapi hos patienter med tidlig brystkræft (KOGNITIONSGUIDE)

Inklusionskriterier:

1. Afgivelse af skriftligt informeret samtykke
2. Kvindelige og mandlige patienter med ikke-metastatisk tidlig (stadie I-III) brystkræft i alderen ≥18 år
3. Udført neoadjuverende kemoterapi og kirurgi samt planlagt eller rettere gennemført standard post-neoadjuverende behandling (standard iht. retningslinjer)

4. For patienter med initialt tredobbelt negativ (TNBC) eller HER2-positiv brystkræft:

   • Ikke-pCR defineret som andet end ypT0/er ypN0

5. For patienter med initialt hormonreceptorpositiv og HER2-negativ brystkræft: Non-pCR og CPS-EG score

   • ≥ 3 og ypN0, eller
   • ≥ 2 og ypN+
6. ECOG Performance Status ≤1
7. Akutte virkninger af enhver tidligere behandling forsvundet til baseline-sværhedsgrad eller National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0 (NCI CTCAE v5.0) Grad ≤1 bortset fra bivirkninger, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko efter investigators vurdering

8. Postmenopausal eller tegn på ikke-fertil status. For kvinder i den fødedygtige alder skal negativ uringraviditetstest ved postoperativ screening og baseline og højeffektive præventionsformer være på plads derefter.

   • Bevis på den fødedygtige potentiale defineres som fertil efter menarche og indtil den bliver postmenopausal, medmindre den er permanent steril

   • Postmenopausal eller tegn på ikke-fertil status defineres som:

     • Amenoré i 1 år eller mere uden en alternativ medicinsk årsag efter ophør af eksogene hormonbehandlinger plus follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer i det postmenopausale område hos kvinder, der ikke bruger hormonel prævention eller hormonal erstatningsterapi
     • Kemoterapi-induceret overgangsalder
     • Kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi, total hysterektomi eller tubal ligering mindst 6 uger før IMP-behandling)
     • Kvindelige patienter med alder ≥ 60 år
   • En mand anses for fertil efter puberteten, medmindre den er permanent steril ved bilateral orkidektomi
9. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder og mandlige patienter med partnere i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive, skal acceptere brugen af ​​to former for prævention i kombination (mandligt kondom og en yderst effektiv metode). Disse bør påbegyndes umiddelbart efter underskrivelse af formularen til informeret samtykke og fortsættes i hele undersøgelsesbehandlingsperioden plus et stofafhængigt tidsrum (se respektive underprotokol) for kvindelige patienter og et stofafhængigt tidsrum for mandlige patienter. Detaljer om prævention og graviditetstest for mandlige og kvindelige patienter (og hvis det er angivet deres partnere) under IMP-behandling er beskrevet i den respektive underprotokol
10. Patientens evne til at forstå og overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder behandling og planlagte besøg og undersøgelser
11. Tilstrækkelig knoglemarvs-, nyre- og leverfunktion defineret ved laboratorietests

Den biomarkør-guidede berettigelse til den respektive undersøgelsesarm evalueres og bestemmes udelukkende af NCT molekylære tumor board på grundlag af resultaterne fra COGNITION molekylær diagnostisk register platform. Biomarkører, der tillader inklusion i den respektive arm, er:

• Arm 1 (Atezolizumab, Immune Evasion): PD-L1-positivitetsmål ved IHC (≥1% på immunceller i tumoren), MSI-høj status (målt ved PCR), TMB-H (≥10mut/MB), CD274-amplifikation
• Arm 2 (Inavolisib, PI3K): Kendt/rapporteret onkogen mutation i PIK3Ca
• Arm 3 (Ipatasertib, AKT): Afvigelser, der forudsiger øget PI3K-AKT pathway-aktivitet undtagen PI3K-mutationer, HR positiv histologi
• Arm 4 (Olaparib, PARP, DNA-reparation): Inaktiverende somatisk eller kimlinje BRCA1/2 mutation
• Arm 5 (Sacituzumab Govitecan, TROP-2): Trop-2-overekspression (med IHC og undtagen kendt/rapporteret homozygot polymorfi i UGT1A1*28)
• Arm 6 (Trastuzumab / Pertuzumab, ERBBB): HER2 exon-20 indsættelse, aktivering af HER2-mutation

Ekskluderingskriterier:

1. Anden malignitet inden for de sidste 5 år undtagen: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudcancer, kurativt behandlet in situ cancer i livmoderhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS), stadium 1 grad 1 endometriecarcinom eller andre solide tumorer inklusive lymfomer (uden knogle). marvpåvirkning) behandlet kurativt uden tegn på sygdom i ≥5 år
2. Samtidig alvorlig, ukontrolleret systemisk sygdom, der ville sætte patienten i unødig risiko eller forstyrre planlagt behandling
3. Samtidig eller tidligere behandling inden for 30 dage i et andet interventionelt klinisk forsøg med en forsøgsbehandling mod kræft
4. Vedvarende toksicitet (≥Grade 2 ifølge NCI CTCAE v5.0 forårsaget af tidligere cancerbehandling, ekskl. alopeci
5. Kliniske tegn på aktiv infektion (>Grad 2 ifølge NCI CTCAE v5.0)
6. Anamnese med eller nyligt diagnosticeret human immundefektvirus (HIV) infektion og immunkompromitterede patienter
7. Aktiv Hepatitis A-virusinfektion
8. Aktiv hepatitis B virus (HBV) infektion, defineret som at have en positiv hepatitis B overflade antigen (HBsAg) test. Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion, defineret som at have en negativ HBsAg-test og en positiv total hepatitis B-kerneantistof (HBcAb)-test ved screening og baseline, er kvalificerede til undersøgelsen, hvis aktiv HBV-infektion er udelukket på grundlag af HBV DNA viral belastning i henhold til lokale retningslinjer
9. Aktiv hepatitis C-virus (HCV)-infektion, defineret som at have en positiv HCV-antistoftest ved screening og baseline bekræftet af en polymerasekædereaktion (PCR) positiv for HCV RNA
10. Demens eller betydelig svækkelse af kognitiv tilstand
11. Epilepsi, der kræver farmakologisk behandling
12. Graviditet og amning
13. Manglende evne til at tage oral medicin og gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicin
14. Større kirurgi (enhver invasiv operativ procedure, hvor der udføres en mere omfattende resektion, f.eks. indtrædes et kropshulrum, organer fjernes eller normal anatomi ændres) inden for fire uger før screening og baseline, eksklusive brysttumorresektion efter neoadjuverende kemoterapi. Patienterne skal være kommet sig over alle virkninger af enhver større operation
15. Systemisk kemoterapi eller strålebehandling inden for fire uger eller en længere periode afhængigt af de anvendte midlers egenskaber
16. Hjertesvigt klassificeret som New York Heart Association (NYHA) II/III/IV
17. Alvorlig obstruktiv eller restriktiv ventilationsforstyrrelse
18. Patienter med klinisk aktiv tuberkulose
19. Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der giver rimelig mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel
20. Tager eller kræver fortsat brug af nogen af ​​de forbudte samtidige lægemidler, der er anført i de respektive underprotokoller ved baseline
21. Patienter betragtes som en ringe medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse eller ikke-malign systemisk sygdom. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 3 måneder) myokardieinfarkt, ustabil rygmarvskompression eller superior vena cava syndrom.