Genomics Guided Targeted Post-neoadjuvante therapie bij patiënten met borstkanker in een vroeg stadium (COGNITION-GUIDE)

Inclusiecriteria:

1. Verstrekking van schriftelijke geïnformeerde toestemming
2. Vrouwelijke en mannelijke patiënten met niet-gemetastaseerde vroege (stadium I-III) borstkanker van ≥18 jaar
3. Uitgevoerde neoadjuvante chemotherapie en chirurgie evenals geplande of eerder uitgevoerde standaard post-neoadjuvante behandeling (standaard volgens richtlijnen)

4. Voor patiënten met initieel triple negatieve (TNBC) of HER2-positieve borstkanker:

   • Niet-pCR gedefinieerd als anders dan ypT0/is ypN0

5. Voor patiënten met aanvankelijk hormoonreceptorpositieve en HER2-negatieve borstkanker: Non-pCR en CPS-EG-score

   • ≥ 3 en ypN0, of
   • ≥ 2 en ypN+
6. ECOG-prestatiestatus ≤1
7. Acute effecten van eerdere therapie opgelost tot baseline-ernst of National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 5.0 (NCI CTCAE v5.0) Graad ≤1 behalve voor bijwerkingen die geen veiligheidsrisico vormen volgens het oordeel van de onderzoeker

8. Postmenopauzaal of bewijs van niet-vruchtbare status. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd negatieve urinezwangerschapstest bij postoperatieve screening en basislijn en zeer effectieve vormen van anticonceptie moeten daarna worden toegepast

   • Bewijs van vruchtbare leeftijd wordt gedefinieerd als vruchtbaar, na de menarche en totdat het postmenopauzaal wordt, tenzij permanent onvruchtbaar

   • Postmenopauzaal of bewijs van niet-vruchtbare status wordt gedefinieerd als:

     • Amenorroe gedurende 1 jaar of langer zonder alternatieve medische oorzaak na stopzetting van exogene hormonale behandelingen plus follikelstimulerend hormoon (FSH)-spiegels in het postmenopauzale bereik bij vrouwen die geen hormonale anticonceptie of hormonale substitutietherapie gebruiken
     • Chemotherapie-geïnduceerde menopauze
     • Chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie, totale hysterectomie of afbinden van de eileiders minstens 6 weken voor de IMP-behandeling)
     • Vrouwelijke patiënten met een leeftijd ≥ 60 jaar
   • Een man wordt na de puberteit als vruchtbaar beschouwd, tenzij permanent onvruchtbaar door bilaterale orchidectomie
9. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en mannelijke patiënten met partners die zwanger kunnen worden die seksueel actief zijn, moeten instemmen met het gebruik van twee vormen van anticonceptie in combinatie (mannelijk condoom en één zeer effectieve methode). Deze moeten onmiddellijk na ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming worden gestart en worden voortgezet gedurende de gehele studiebehandeling plus een middelafhankelijke tijdsperiode (zie respectievelijk subprotocol) voor vrouwelijke patiënten en een middelafhankelijke tijdsperiode voor mannelijke patiënten. Details over anticonceptie en zwangerschapstesten voor mannelijke en vrouwelijke patiënten (en indien geïndiceerd hun partners) onder IMP-behandeling worden beschreven in het respectievelijke subprotocol
10. Het vermogen van de patiënt om het protocol te begrijpen en na te leven voor de duur van het onderzoek, inclusief behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken
11. Adequate beenmerg-, nier- en leverfunctie bepaald door laboratoriumtests

De biomarker-geleide geschiktheid voor de respectievelijke onderzoeksarm wordt uitsluitend geëvalueerd en bepaald door de NCT-commissie voor moleculaire tumoren op basis van de resultaten van het COGNITION-registratieplatform voor moleculaire diagnostiek. Biomarkers die opname in de respectieve arm mogelijk maken, zijn:

• Arm 1 (Atezolizumab, Immune Evasion): PD-L1-positiviteitsmeting door IHC (≥1% op immuuncellen in de tumor), MSI-hoge status (gemeten door PCR), TMB-H (≥10mut/MB), CD274-amplificatie
• Arm 2 (Inavolisib, PI3K): Bekende/gerapporteerde oncogene mutatie in PIK3Ca
• Arm 3 (Ipatasertib, AKT): Afwijkingen die verhoogde activiteit van de PI3K-AKT-pathway voorspellen behalve PI3K-mutaties, HR-positieve histologie
• Arm 4 (Olaparib, PARP, DNA-Repair): Inactiverende somatische of kiemlijn BRCA1/2-mutatie
• Arm 5 (Sacituzumab Govitecan, TROP-2): Trop-2-overexpressie (met IHC en behalve bekend/gerapporteerd homozygoot polymorfisme in UGT1A1*28)
• Arm 6 (Trastuzumab / Pertuzumab, ERBBB): HER2 exon-20 insertie, HER2-mutatie activeren

Uitsluitingscriteria:

1. Andere maligniteiten in de afgelopen 5 jaar behalve: adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in situ kanker van de cervix, ductaal carcinoom in situ (DCIS), stadium 1 graad 1 endometriumcarcinoom of andere solide tumoren waaronder lymfomen (zonder bot). betrokkenheid van het beenmerg) curatief behandeld zonder tekenen van ziekte gedurende ≥5 jaar
2. Gelijktijdige ernstige, ongecontroleerde systemische ziekte die de patiënt een onnodig risico zou geven of de geplande behandeling zou verstoren
3. Gelijktijdige of eerdere behandeling binnen 30 dagen in een ander interventioneel klinisch onderzoek met een antikankertherapie in onderzoek
4. Aanhoudende toxiciteit (≥Graad 2 volgens NCI CTCAE v5.0 veroorzaakt door eerdere kankertherapie, met uitzondering van alopecia
5. Klinische tekenen van actieve infectie (>Graad 2 volgens NCI CTCAE v5.0)
6. Geschiedenis van of nieuw gediagnosticeerde infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) en immuungecompromitteerde patiënten
7. Actieve hepatitis A-virusinfectie
8. Actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV), gedefinieerd als een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest (HBsAg). Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie, gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en een positieve totale hepatitis B-kernantilichaamtest (HBcAb) bij screening en baseline, komen in aanmerking voor het onderzoek als actieve HBV-infectie wordt uitgesloten op basis van HBV DNA-virale belasting volgens lokale richtlijnen
9. Actieve infectie met het hepatitis C-virus (HCV), gedefinieerd als een positieve HCV-antilichaamtest bij screening en basislijn bevestigd door een polymerasekettingreactie (PCR) positief voor HCV-RNA
10. Dementie of significante verslechtering van de cognitieve toestand
11. Epilepsie die farmacologische behandeling vereist
12. Zwangerschap en borstvoeding
13. Onvermogen om orale medicatie in te nemen en gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van studiemedicatie verstoren
14. Grote operatie (elke invasieve operatieve ingreep waarbij een uitgebreidere resectie wordt uitgevoerd, bijv. het binnendringen van een lichaamsholte, het verwijderen van organen of het wijzigen van de normale anatomie) binnen vier weken vóór de screening en baseline, met uitzondering van borsttumorresectie na neoadjuvante chemotherapie. Patiënten moeten hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie
15. Systemische chemotherapie of radiotherapie binnen vier weken of langer, afhankelijk van de kenmerken van de gebruikte middelen
16. Hartfalen geclassificeerd als New York Heart Association (NYHA) II/III/IV
17. Ernstige obstructieve of restrictieve ventilatiestoornis
18. Patiënten met klinisch actieve tuberculose
19. Elke andere ziekte, metabole disfunctie, bevindingen bij lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumresultaten die een redelijk vermoeden geven van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel
20. Neemt of vereist het voortdurende gebruik van een van de verboden gelijktijdige medicijnen die bij aanvang in de respectieve subprotocollen zijn vermeld
21. Patiënten beschouwden een laag medisch risico als gevolg van een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening of niet-kwaadaardige systemische ziekte. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 3 maanden) myocardinfarct, instabiele compressie van het ruggenmerg of vena cava superior syndroom.