Genomics-veiledet målrettet post-neoadjuvant terapi hos pasienter med tidlig brystkreft (KOGNITIONSGUIDE)

Inklusjonskriterier:

1. Utlevering av skriftlig informert samtykke
2. Kvinnelige og mannlige pasienter med ikke-metastatisk tidlig (stadium I-III) brystkreft i alderen ≥18 år
3. Utført neoadjuvant kjemoterapi og kirurgi samt planlagt eller snarere gjennomført standard post-neoadjuvant behandling (standard iht retningslinjer)

4. For pasienter med initial trippelnegativ (TNBC) eller HER2-positiv brystkreft:

   • Ikke-pCR definert som annet enn ypT0/er ypN0

5. For pasienter med opprinnelig hormonreseptorpositiv og HER2-negativ brystkreft: Ikke-pCR- og CPS-EG-score

   • ≥ 3 og ypN0, eller
   • ≥ 2 og ypN+
6. ECOG-ytelsesstatus ≤1
7. Akutte effekter av enhver tidligere behandling løst til baseline alvorlighetsgrad eller National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events versjon 5.0 (NCI CTCAE v5.0) Grad ≤1 bortsett fra bivirkninger som ikke utgjør en sikkerhetsrisiko etter utforskers vurdering

8. Postmenopausal eller bevis på ikke-fertil status. For kvinner i fertil alder må negativ uringraviditetstest ved postoperativ screening og baseline og svært effektive prevensjonsformer være på plass etterpå

   • Bevis på fertil potensial er definert som fruktbar, etter menarche og inntil man blir postmenopausal med mindre permanent steril

   • Postmenopausal eller bevis på ikke-fertil status er definert som:

     • Amenoré i 1 år eller mer uten en alternativ medisinsk årsak etter seponering av eksogene hormonbehandlinger pluss follikkelstimulerende hormon (FSH) nivåer i postmenopausal området hos kvinner som ikke bruker hormonell prevensjon eller hormonell erstatningsterapi
     • Kjemoterapi-indusert overgangsalder
     • Kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi, total hysterektomi eller tubal ligering minst 6 uker før IMP-behandling)
     • Kvinnelige pasienter med alder ≥ 60 år
   • En mann anses som fruktbar etter puberteten med mindre han er permanent steril ved bilateral orkidektomi
9. Kvinnelige pasienter i fertil alder og mannlige pasienter med partnere i fertil alder som er seksuelt aktive, må godta bruk av to former for prevensjon i kombinasjon (mannkondom og en svært effektiv metode). Disse bør startes umiddelbart etter signering av skjemaet for informert samtykke og fortsette gjennom studiebehandlingsperioden pluss en stoffavhengig tidsperiode (se respektive underprotokoll) for kvinnelige pasienter og en stoffavhengig tidsperiode for mannlige pasienter. Detaljer om prevensjon og graviditetstesting for mannlige og kvinnelige pasienter (og hvis det er angitt deres partnere) under IMP-behandling er beskrevet i den respektive underprotokollen
10. Pasientens evne til å forstå og overholde protokollen under studiens varighet, inkludert behandling og planlagte besøk og undersøkelser
11. Tilstrekkelig benmarg-, nyre- og leverfunksjon definert av laboratorietester

Den biomarkørstyrte kvalifikasjonen for den respektive studiearmen blir evaluert og bestemt utelukkende av NCTs molekylære tumorstyre på grunnlag av resultatene fra COGNITION molekylærdiagnostisk registerplattform. Biomarkører som tillater inkludering i den respektive armen er:

• Arm 1 (Atezolizumab, Immune Evasion): PD-L1-positivitetsmål ved IHC (≥1 % på immunceller i svulsten), MSI-høy status (målt ved PCR), TMB-H (≥10mut/MB), CD274-amplifikasjon
• Arm 2 (Inavolisib, PI3K): Kjent/rapportert onkogen mutasjon i PIK3Ca
• Arm 3 (Ipatasertib, AKT): Avvik som forutsier økt PI3K-AKT-baneaktivitet bortsett fra PI3K-mutasjoner, HR-positiv histologi
• Arm 4 (Olaparib, PARP, DNA-reparasjon): Inaktiverende somatisk eller kimlinje BRCA1/2-mutasjon
• Arm 5 (Sacituzumab Govitecan, TROP-2): Trop-2-overekspresjon (med IHC og unntatt kjent/rapportert homozygot polymorfisme i UGT1A1*28)
• Arm 6 (Trastuzumab / Pertuzumab, ERBBB): HER2 exon-20-innsetting, aktiverer HER2-mutasjon

Ekskluderingskriterier:

1. Annen malignitet i løpet av de siste 5 årene unntatt: adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in situ kreft i livmorhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS), stadium 1 grad 1 endometriekarsinom eller andre solide svulster inkludert lymfomer (uten bein) marginvolvering) behandlet kurativt uten tegn på sykdom i ≥5 år
2. Samtidig alvorlig, ukontrollert systemisk sykdom som vil sette pasienten i unødig risiko eller forstyrre planlagt behandling
3. Samtidig eller tidligere behandling innen 30 dager i en annen intervensjonell klinisk studie med en utprøvende kreftbehandling
4. Vedvarende toksisitet (≥grad 2 i henhold til NCI CTCAE v5.0 forårsaket av tidligere kreftbehandling, unntatt alopecia
5. Kliniske tegn på aktiv infeksjon (>Grad 2 i henhold til NCI CTCAE v5.0)
6. Anamnese med eller nylig diagnostisert humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon og immunkompromitterte pasienter
7. Aktiv hepatitt A-virusinfeksjon
8. Aktiv hepatitt B virus (HBV) infeksjon, definert som å ha en positiv hepatitt B overflateantigen (HBsAg) test. Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon, definert som å ha en negativ HBsAg-test og en positiv total hepatitt B-kjerneantistoff-test (HBcAb) ved screening og baseline, er kvalifisert for studien hvis aktiv HBV-infeksjon er utelukket på grunnlag av HBV DNA viral belastning i henhold til lokale retningslinjer
9. Aktiv hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon, definert som å ha en positiv HCV-antistofftest ved screening og baseline bekreftet av en polymerasekjedereaksjon (PCR) positiv for HCV RNA
10. Demens eller betydelig svekkelse av kognitiv tilstand
11. Epilepsi som krever farmakologisk behandling
12. Graviditet og amming
13. Manglende evne til å ta orale medisiner og gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjon av studiemedisin
14. Større kirurgi (enhver invasiv operativ prosedyre der en mer omfattende reseksjon utføres, f.eks. et kroppshulrom er entret, organer fjernes eller normal anatomi er endret) innen fire uker før screening og baseline unntatt bryst-tumorreseksjon etter neoadjuvant kjemoterapi. Pasienter må ha kommet seg etter eventuelle effekter av enhver større operasjon
15. Systemisk kjemoterapi eller strålebehandling innen fire uker eller en lengre periode avhengig av egenskapene til midlene som brukes
16. Hjertesvikt klassifisert som New York Heart Association (NYHA) II/III/IV
17. Alvorlig obstruktiv eller restriktiv ventilasjonsforstyrrelse
18. Pasienter med klinisk aktiv tuberkulose
19. Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, fysisk undersøkelsesfunn eller klinisk laboratoriefunn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruken av et undersøkelsesmiddel
20. Tar eller krever fortsatt bruk av noen av de forbudte samtidige medisinene som er oppført i de respektive underprotokollene ved baseline
21. Pasienter betraktet som en dårlig medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse eller ikke-malign systemisk sykdom. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, ukontrollert ventrikkelarytmi, nylig (innen 3 måneder) hjerteinfarkt, ustabil ryggmargskompresjon eller superior vena cava syndrom.