Terapia post-neoadiuvante mirata guidata dalla genomica in pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale (COGNITION-GUIDE)

Criterio di inclusione:

1. Fornitura di consenso informato scritto
2. Pazienti di sesso femminile e maschile con carcinoma mammario precoce non metastatico (stadio I-III) di età ≥18 anni
3. Chemioterapia e chirurgia neoadiuvanti condotte nonché trattamento post-neoadiuvante standard pianificato o piuttosto condotto (standard secondo le linee guida)

4. Per le pazienti con carcinoma mammario inizialmente triplo negativo (TNBC) o HER2-positivo:

   • Non-pCR definito come diverso da ypT0/is ypN0

5. Per le pazienti con carcinoma mammario inizialmente positivo per i recettori ormonali e HER2 negativo: punteggio non pCR e CPS-EG

   • ≥ 3 e ypN0, o
   • ≥ 2 e ypN+
6. Stato delle prestazioni ECOG ≤1
7. Gli effetti acuti di qualsiasi terapia precedente si sono risolti alla gravità al basale o ai criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute versione 5.0 (NCI CTCAE v5.0) Grado ≤1 ad eccezione degli effetti avversi che non costituiscono un rischio per la sicurezza secondo il giudizio dello sperimentatore

8. Postmenopausa o evidenza di stato non fertile. Per le donne in età fertile potenzialmente negative al test di gravidanza sulle urine allo screening post-operatorio e al basale e successivamente devono essere messe in atto forme di contraccezione altamente efficaci

   • La prova del potenziale fertile è definita come fertile, dopo il menarca e fino a diventare post-menopausa a meno che non sia permanentemente sterile

   • La postmenopausa o evidenza di stato non fertile è definita come:

     • Amenorrea per 1 anno o più senza una causa medica alternativa dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni più livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH) nel range postmenopausale nelle donne che non usano contraccezione ormonale o terapia ormonale sostitutiva
     • Menopausa indotta da chemioterapia
     • Sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale, isterectomia totale o legatura delle tube almeno 6 settimane prima del trattamento IMP)
     • Pazienti di sesso femminile con età ≥ 60 anni
   • Un uomo è considerato fertile dopo la pubertà a meno che non sia permanentemente sterile mediante orchiectomia bilaterale
9. Le pazienti di sesso femminile in età fertile e i pazienti di sesso maschile con partner in età fertile sessualmente attivi devono accettare l'uso di due forme di contraccezione in combinazione (preservativo maschile e un metodo altamente efficace). Questi dovrebbero essere iniziati immediatamente dopo la firma del modulo di consenso informato e continuati per tutto il periodo del trattamento in studio più un periodo di tempo dipendente dalla sostanza (vedere il rispettivo sottoprotocollo) per le pazienti di sesso femminile e un periodo di tempo dipendente dalla sostanza per i pazienti di sesso maschile. I dettagli sulla contraccezione e sui test di gravidanza per pazienti di sesso maschile e femminile (e se indicato i loro partner) in trattamento IMP sono descritti all'interno del rispettivo sottoprotocollo
10. Capacità del paziente di comprendere e rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati
11. Adeguata funzionalità midollare, renale ed epatica definita da esami di laboratorio

L'ammissibilità guidata dai biomarcatori per il rispettivo braccio di studio viene valutata e determinata esclusivamente dal comitato dei tumori molecolari dell'NCT sulla base dei risultati della piattaforma del registro diagnostico molecolare COGNITION. I biomarcatori che consentono l'inclusione nel rispettivo braccio sono:

• Braccio 1 (Atezolizumab, Immune Evasion): misura della positività PD-L1 mediante IHC (≥1% sulle cellule immunitarie all'interno del tumore), stato MSI-alto (misurato mediante PCR), TMB-H (≥10mut/MB), amplificazione CD274
• Braccio 2 (Inavolisib, PI3K): mutazione oncogenica nota/segnalata in PIK3Ca
• Braccio 3 (Ipatasertib, AKT): aberrazioni che prevedono un aumento dell'attività del pathway PI3K-AKT eccetto mutazioni PI3K, istologia HR positiva
• Braccio 4 (Olaparib, PARP, DNA-Repair): mutazione BRCA1/2 somatica o germinale inattivante
• Braccio 5 (Sacituzumab Govitecan, TROP-2): sovraespressione di Trop-2 (con IHC e ad eccezione del polimorfismo omozigote noto/segnalato in UGT1A1*28)
• Braccio 6 (Trastuzumab / Pertuzumab, ERBBB): inserimento dell'esone 20 di HER2, attivazione della mutazione di HER2

Criteri di esclusione:

1. Altri tumori maligni negli ultimi 5 anni ad eccezione di: carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma della cervice in situ trattato in modo curativo, carcinoma duttale in situ (DCIS), carcinoma endometriale di stadio 1 di grado 1 o altri tumori solidi compresi i linfomi (senza osso interessamento midollare) trattati curativamente senza evidenza di malattia per ≥5 anni
2. Malattia sistemica concomitante grave e incontrollata che metterebbe il paziente a rischio eccessivo o interferirebbe con il trattamento pianificato
3. Trattamento concomitante o precedente entro 30 giorni in un altro studio clinico interventistico con una terapia antitumorale sperimentale
4. Tossicità persistente (≥Grado 2 secondo NCI CTCAE v5.0 causata da precedente terapia antitumorale, esclusa alopecia
5. Segni clinici di infezione attiva (> Grado 2 secondo NCI CTCAE v5.0)
6. Storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o di nuova diagnosi e pazienti immunocompromessi
7. Infezione attiva da virus dell'epatite A
8. Infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV), definita come test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg). I pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta, definita come avente un test HBsAg negativo e un test degli anticorpi core dell'epatite B totale (HBcAb) positivo allo screening e al basale, sono eleggibili per lo studio se l'infezione attiva da HBV è esclusa sulla base di HBV Carica virale del DNA secondo le linee guida locali
9. Infezione attiva da virus dell'epatite C (HCV), definita come avente un test anticorpale HCV positivo allo screening e confermata al basale da una reazione a catena della polimerasi (PCR) positiva per l'RNA dell'HCV
10. Demenza o compromissione significativa dello stato cognitivo
11. Epilessia che richiede trattamento farmacologico
12. Gravidanza e allattamento
13. Incapacità di assumere farmaci per via orale e disturbi gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento del farmaco in studio
14. Chirurgia maggiore (qualsiasi procedura operativa invasiva in cui viene eseguita una resezione più estesa, ad esempio viene penetrata una cavità corporea, vengono rimossi organi o viene alterata la normale anatomia) entro quattro settimane prima dello screening e basale esclusa la resezione del tumore al seno dopo chemioterapia neoadiuvante. I pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante
15. Chemioterapia o radioterapia sistemica entro quattro settimane o un periodo più lungo a seconda delle caratteristiche degli agenti utilizzati
16. Insufficienza cardiaca classificata come New York Heart Association (NYHA) II/III/IV
17. Grave disturbo della ventilazione ostruttiva o restrittiva
18. Pazienti con tubercolosi clinicamente attiva
19. Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale
20. Sta assumendo o richiedendo l'uso continuato di uno qualsiasi dei farmaci concomitanti proibiti elencati nei rispettivi sottoprotocolli al basale
21. Pazienti considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e non controllato o di una malattia sistemica non maligna. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, infarto miocardico recente (entro 3 mesi), compressione instabile del midollo spinale o sindrome della vena cava superiore.