En multicenter prospektiv kohortstudie som jämför slumpmässiga biopsier versus wide-area transepithelial brush-sampling (WATS) för övervakning av Barretts matstrupe, WATS-EURO2-studien (WATSEURO2)

Esophageal adenokarcinom (EAC) är en sjukdom med dålig prognos i avancerade stadier.

Identifiering av esofagusadenokarcinom i ett tidigt skede möjliggör endoskopisk behandling för att minska mortalitet och sjuklighet för dessa behandlade patienter. Adekvata övervakningsstrategier med lämplig riskstratifiering är därför väsentliga. Det nuvarande endoskopiska övervakningsprotokollet förlitar sig på systemisk fyrkvadrantbiopsi med 2 cm intervall av BE-segmentet, med ytterligare riktade biopsier från synliga abnormiteter.

Att erhålla slumpmässiga biopsier är tidskrävande, och det resulterar i bästa fall i provtagning mindre än 5 % av BE-ytan. Således är betydande urvalsfel oundvikligt. Provtagning av BE-segmentet med en borste har den teoretiska fördelen av större fältprovtagning och kan därför öka upptäckten av dysplasi. Konventionella borstcytologiska prover lider emellertid av ytlig provtagning och svår analys av utstryk av tjockvävnad med ett tvådimensionellt cytologimikroskop. WATS-systemet (utvecklat av CDx Diagnostics) består av en trans-epitelial cytologiborste utformad för att ta prov på celler från alla tre skikten av epitelet och diagnosen av borstprovet med ett avancerat datorbildanalyssystem hos CDx Diagnostics.

Dessa fördelar jämfört med konventionell cytologi kan göra detta system till ett viktigt diagnostiskt verktyg vid BE-övervakning. I den europeiska WATS-studien ("Euro-WATS1") jämfördes WATS-systemet med slumpmässiga biopsier i en kohort av patienter som remitterades med låggradig dysplasi (LGD), höggradig dysplasi (HGD) eller tidig cancer efter avlägsnande av alla synliga avvikelser. Kvalificerade fall genomgick slumpmässiga biopsier och WATS-borstning efter randomisering av provtagningsordningen.

Studien visade inga signifikanta skillnader i detektionsgraden för HGD eller EAC mellan slumpmässiga biopsier och WATS-borstning. Borsten upptäckte 39/48 HGD/EAC-fall mot 30/48 för slumpmässiga biopsier (p=0,12). Värdet på WATS-3D-borsten som ett komplement till slumpmässiga pincettbiopsier var dock 48/147 mot 30/147; skillnad 12 %, med ett antal som behövs för att behandla på 8. Dessutom hade borsten en betydligt kortare procedurtid än slumpmässiga biopsier med en större skillnad i längre BE-segment. En annan styrka med WATS-borsten, jämfört med slumpmässiga biopsier, är att den banar väg mot en föredragen (framtida) transoral provtagning istället för endoskopisk provtagning. Nyckelelementet i tilläggsvärdet av WATS är den kliniska relevansen av "WATS-positiv-biopsi-negativ". Man kan hävda att de morfologiska förändringarna av dysplasipositiva WATS-prover klart motsvarar de som definierar dysplasi i biopsiprover och därför bara är olika representationer av samma sjukdom som nu diagnostiseras i ett tidigare skede. Andra hävdar att WATS-systemet, genom att vara mer känsligt för att upptäcka dysplasi, helt enkelt späder ut sjukdomsreservoaren med kliniskt mindre allvarliga fall som inte motiverar samma terapeutiska tillvägagångssätt som i fall med en biopsibaserad diagnos av dysplasi. Den naturliga historien för "WATS-positiva-biopsi-negativa" fall kan dock inte undersökas i EUROWATS1-studien eftersom detta var en transversell studie utan efterföljande uppföljning och där de allra flesta fall har genomgått ablationsterapi baserat på deras remissdiagnos och/eller resultatet av endoskopisk resektion av synliga lesioner. En annan begränsning av EURO-WATS1-studien var den relativt höga andelen WATS-borstar som ansågs olämpliga för bedömning av utstryk. I studien hade 23/172 (13%) av fallen suboptimala WATS-prover, trots att motsvarande cellblock visade adekvat cellularitet. Det verkar som om logistiken i endoskopinsviten och/eller lagring av prover före transport och utvärdering vid CDx kan ha haft brister. Därför kommer en andra europeisk WATS-studie ("WATS EURO 2-studie") att utföras där endoskopisk uppföljning, efter baslinjeendoskopin med WATS-borstning och slumpmässiga biopsier, fortsätter tills en biopsibaserad diagnos av HGD eller cancer ställs. . WATS EURO 2-studien kommer därför att tillåta oss att studera den naturliga historien för WATS-positiva-biopsynegativa fall, kommer att göra det möjligt för oss att omvärdera rollen av WATS-3D-borsten som en potentiell ersättning för slumpmässig provtagning, efter att ha optimerat provinsamlingen och förberedelse i studien. Slutligen kommer proverna som samlats in i denna studie också att tillåta oss att utföra framtida biomarkörstudier på både borsten och biopsimaterialet, för att hitta den bästa provtagningsmetoden för biomarkörriskstratifiering i framtiden. Det är ostridigt att patienter som remitteras med LGD, HGD eller tidig cancer bör få alla synliga lesioner borttagna med ER-tekniker. I allmänhet kommer det endoskopiska resektionsprovet då att visa en diagnos av HGD eller tidig cancer. Uppföljningsstudier har visat att chansen för utveckling av metakron HGD/EAC i det återstående BE-segmentet är cirka 10 % per år. Därför rekommenderas ablationsterapi för det återstående BE-segmentet.

Samma 10% årliga progressionshastighet till HGD/EAC gäller för patienter med en bekräftad diagnos av LGD. För dessa patienter tyder riktlinjer på att ablationsterapi kan vara ett giltigt alternativ till efterföljande övervakning. Själva beslutet att ablatera det kvarvarande Barretts segmentet efter endoskopisk resektion av HGD/EAC eller att profylaktiskt ablatera för LGD, fattas på patientbasis där ålder och komorbiditet är viktiga ytterligare faktorer att ta hänsyn till. Uppföljningsstudier efter ER av synliga lesioner innehållande HGD/EAC har funnit att metakrona lesioner alla hittas i ett endoskopiskt behandlingsbart stadium med majoriteten av patienterna som inte utvecklar återkommande sjukdom. Detsamma gäller för profylaktisk ablation i fall med LGD: en betydande andel av patienterna kommer inte att utvecklas eller inte ens manifestera sin baslinjediagnos av LGD vid uppföljning. I SURF-studien fick 30 % av de LGD-patienter som randomiserades till endoskopisk övervakning inte sin LGD-diagnos reproducerad under 4 efterföljande endoskopier i 3-årsuppföljning och alla fall som utvecklades till HGD/EAC diagnostiserades vid en endoskopiskt botbar skede. Dessutom åtföljs RFA fortfarande av komplikationer som esofagusstenos och kräver flera sjukhusbesök. Även efter fullständig endoskopisk utrotning av alla Barretts slemhinnor, föreskriver riktlinjer fortfarande endoskopisk övervakning efter ablation praktiskt taget med samma frekvens som för Barretts fall som inte behandlas profylaktiskt. Att hålla Barretts patienter under strikt endoskopisk övervakning efter ER av synliga lesioner eller för platt LGD är därför en acceptabel strategi som inte avviker från gällande riktlinjer.

I den aktuella studien syftar utredarna till att studera graden av utveckling av en biopsibaserad diagnos av HGD/EAC hos Barretts patienter med hög risk för progression (d.v.s. efter endoskopiskt avlägsnande av synliga lesioner som innehåller HGD/EAC och/eller en diagnos av LGD ) såväl som hos patienter i ett standard Barretts övervakningsprogram. Hos dessa patienter kommer utredarna att kombinera biopsiprovtagning med WATS-borstning vid baslinjen och alla uppföljande endoskopier. Detta kommer att tillåta oss att studera den naturliga historien för WATS-positiv biopsi-negativa fall och WATS-specifika utfall som basalkryptdysplasi, och att ytterligare utvärdera rollen av WATS-borsten som ett potentiellt substitut till slumpmässiga biopsier.

Studien tillåter oss också att samla in prover för framtida biomarkörstudier som kan hjälpa till att förutsäga progression till HGD/EAC i frånvaro av morfologiska drag av dysplasi.