Eine multizentrische prospektive Kohortenstudie zum Vergleich zufälliger Biopsien mit großflächiger transepithelialer Bürstenentnahme (WATS) zur Überwachung des Barrett-Ösophagus, die WATS-EURO2-Studie (WATSEURO2)

Das Adenokarzinom des Ösophagus (EAC) ist eine Erkrankung mit schlechter Prognose im fortgeschrittenen Stadium.

Die Erkennung eines Adenokarzinoms des Ösophagus in einem frühen Stadium ermöglicht eine endoskopische Behandlung, um die Mortalität und Morbidität dieser behandelten Patienten zu reduzieren. Adäquate Überwachungsstrategien mit angemessener Risikostratifizierung sind daher unerlässlich. Das aktuelle endoskopische Überwachungsprotokoll stützt sich auf eine systemische Vier-Quadranten-Biopsie in 2-cm-Intervallen des BE-Segments, mit zusätzlichen gezielten Biopsien von sichtbaren Anomalien.

Das Erhalten zufälliger Biopsien ist zeitaufwändig und führt bestenfalls dazu, dass weniger als 5 % der BE-Oberfläche entnommen werden . Somit ist ein signifikanter Abtastfehler unvermeidlich. Die Probenahme des BE-Segments mit einem Pinsel hat den theoretischen Vorteil einer größeren Feldprobenahme und könnte daher die Erkennung von Dysplasie erhöhen. Herkömmliche Bürstenzytologieproben leiden jedoch unter oberflächlicher Probenentnahme und schwieriger Analyse des dicken Gewebeabstrichs durch ein zweidimensionales Zytologiemikroskop. Das WATS-System (entwickelt von CDx Diagnostics) besteht aus einer transepithelialen Zytologiebürste, die zur Entnahme von Zellen aus allen drei Schichten des Epithels und der Diagnose der Bürstenprobe durch ein fortschrittliches Computerbildanalysesystem bei CDx Diagnostics entwickelt wurde.

Diese Vorteile gegenüber der konventionellen Zytologie können dieses System zu einem wichtigen diagnostischen Hilfsmittel bei der BE - Überwachung machen . In der europäischen WATS-Studie ("Euro-WATS1") wurde das WATS-System mit zufälligen Biopsien in einer Kohorte von Patienten verglichen, die mit niedriggradiger Dysplasie (LGD), hochgradiger Dysplasie (HGD) oder Krebs im Frühstadium nach Entfernung aller überwiesen wurden sichtbare Anomalien. In Frage kommende Fälle wurden zufälligen Biopsien und WATS-Bürsten unterzogen, nachdem die Reihenfolge der Probenahme randomisiert worden war.

Die Studie zeigte keine signifikanten Unterschiede in der Erkennungsrate für HGD oder EAC zwischen zufälligen Biopsien und WATS-Bürsten. Die Bürste entdeckte 39/48 HGD/EAC-Fälle im Vergleich zu 30/48 bei zufälligen Biopsien (p = 0,12). Der Wert der WATS-3D-Bürste als Ergänzung zu zufälligen Zangenbiopsien betrug jedoch 48/147 gegenüber 30/147; Unterschied 12 %, mit einer zu behandelnden Zahl von 8. Darüber hinaus hatte die Bürste eine signifikant kürzere Eingriffszeit als zufällige Biopsien mit einem größeren Unterschied in längeren BE-Segmenten. Eine weitere Stärke der WATS-Bürste im Vergleich zu Zufallsbiopsien besteht darin, dass sie den Weg zu einer bevorzugten (zukünftigen) transoralen Probenahme anstelle einer endoskopischen Probenahme ebnet. Schlüsselelement des zusätzlichen Werts von WATS ist die klinische Relevanz von "WATS-positiv-biopsie-negativ". Man kann argumentieren, dass die morphologischen Veränderungen von Dysplasie-positiven WATS-Proben eindeutig denen entsprechen, die Dysplasie in Biopsieproben definieren, und daher lediglich unterschiedliche Darstellungen derselben Krankheit sind, die jetzt in einem früheren Stadium diagnostiziert wird. Andere argumentieren, dass das WATS-System, da es empfindlicher für die Erkennung von Dysplasie ist, einfach das Krankheitsreservoir mit klinisch weniger schweren Fällen verwässert, die nicht den gleichen therapeutischen Ansatz rechtfertigen wie bei Fällen mit einer auf Biopsie basierenden Diagnose von Dysplasie. Der natürliche Verlauf von „WATS-positiv-biopsie-negativen“ Fällen kann jedoch in der EUROWATS1-Studie nicht untersucht werden, da es sich um eine transversale Studie ohne nachfolgendes Follow-up handelte und die überwiegende Mehrheit der Fälle auf einer Ablationstherapie beruhte ihre Überweisungsdiagnose und/oder das Ergebnis der endoskopischen Resektion sichtbarer Läsionen. Eine weitere Einschränkung der EURO-WATS1-Studie war die relativ hohe Rate an WATS-Bürsten, die für die Bewertung der Abstriche als ungeeignet erachtet wurden. In der Studie hatten 23/172 (13 %) der Fälle suboptimale WATS-Proben, obwohl die entsprechenden Zellblöcke eine ausreichende Zellularität aufwiesen. Es scheint, dass die Logistik im Endoskopieraum und/oder die Lagerung von Proben vor dem Transport und der Auswertung bei CDx Mängel aufgewiesen haben könnte. Daher wird eine zweite europäische WATS-Studie („WATS EURO 2-Studie“) durchgeführt, in der nach der Baseline-Endoskopie mit WATS-Bürsten und zufälligen Biopsien die endoskopische Nachsorge fortgesetzt wird, bis eine biopsiebasierte Diagnose von HGD oder Krebs gestellt wird . Die WATS EURO 2-Studie wird es uns daher ermöglichen, den natürlichen Verlauf von WATS-positiven-biopsienegativen Fällen zu untersuchen, wird es uns ermöglichen, die Rolle der WATS-3D-Bürste als potenziellen Ersatz für Zufallsstichproben nach Optimierung der Probenentnahme neu zu bewerten und Vorbereitung im Studium. Schließlich werden uns die in dieser Studie gesammelten Proben auch ermöglichen, zukünftige Biomarker-Studien sowohl mit dem Bürsten- als auch mit dem Biopsiematerial durchzuführen, um die beste Probenahmemethode für die Biomarker-Risikostratifizierung in der Zukunft zu finden. Es ist unbestritten, dass Patienten, die mit LGD, HGD oder Krebs im Frühstadium überwiesen werden, alle sichtbaren Läsionen durch ER-Techniken entfernt werden sollten. Im Allgemeinen zeigt die endoskopische Resektionsprobe dann eine Diagnose von HGD oder Krebs im Frühstadium. Follow-up-Studien haben gezeigt, dass die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer metachronen HGD/EAC im verbleibenden BE-Segment etwa 10 % pro Jahr beträgt. Daher wird für das verbleibende BE-Segment eine Ablationstherapie empfohlen.

Die gleiche jährliche Progressionsrate von 10 % zu HGD/EAC gilt für Patienten mit einer bestätigten LGD-Diagnose. Für diese Patienten legen Leitlinien nahe, dass die Ablationstherapie eine sinnvolle Alternative zur anschließenden Überwachung sein kann. Die eigentliche Entscheidung, das verbleibende Barrett-Segment nach der endoskopischen HGD/EAC-Resektion zu entfernen oder eine LGD prophylaktisch zu entfernen, wird auf Patientenbasis getroffen, wobei Alter und Komorbidität wichtige zusätzliche Faktoren sind, die berücksichtigt werden müssen. Follow-up-Studien nach ER von sichtbaren Läsionen, die HGD/EAC enthalten, haben ergeben, dass metachrone Läsionen alle in einem endoskopisch behandelbaren Stadium gefunden werden, wobei die Mehrheit der Patienten kein Rezidiv entwickelt. Das Gleiche gilt für die prophylaktische Ablation in Fällen mit LGD: Ein erheblicher Anteil der Patienten wird keine Fortschritte machen oder nicht einmal ihre Ausgangsdiagnose von LGD bei der Nachsorge manifestieren. In der SURF-Studie wurde bei 30 % der LGD-Patienten, die randomisiert endoskopisch überwacht wurden, ihre LGD-Diagnose während 4 aufeinanderfolgender Endoskopien in der 3-jährigen Nachbeobachtung nicht reproduziert, und alle Fälle, die zu HGD/EAC fortschritten, wurden endoskopisch heilbar diagnostiziert Bühne. Darüber hinaus wird RFA immer noch von Komplikationen wie Ösophagusstenose begleitet und erfordert mehrere Krankenhausbesuche. Selbst bei vollständiger endoskopischer Eradikation der gesamten Barrett-Mukosa schreiben die Richtlinien nach wie vor eine endoskopische Überwachung nach der Ablation praktisch mit der gleichen Häufigkeit vor wie bei nicht prophylaktisch behandelten Barrett-Fällen. Daher ist es eine akzeptable Strategie, Barrett-Patienten unter strenger endoskopischer Überwachung nach ER sichtbarer Läsionen oder bei flacher LGD zu halten, die nicht von den aktuellen Richtlinien abweicht.

In der aktuellen Studie zielen die Forscher darauf ab, die Rate der Entwicklung einer biopsiebasierten Diagnose von HGD/EAC bei Barrett-Patienten mit hohem Progressionsrisiko zu untersuchen (d. h. nach endoskopischer Entfernung sichtbarer Läsionen, die HGD/EAC enthalten, und/oder einer Diagnose von LGD ) sowie bei Patienten in einem Standard-Barrett-Überwachungsprogramm. Bei diesen Patienten kombinieren die Prüfärzte die Biopsieentnahme mit WATS-Bürsten zu Studienbeginn und allen Nachsorge-Endoskopien. Dies wird es uns ermöglichen, den natürlichen Verlauf von WATS-positiven, Biopsie-negativen Fällen und von WATS-spezifischen Ergebnissen wie Basal-Krypten-Dysplasie zu untersuchen und die Rolle der WATS-Bürste als potenziellen Ersatz für zufällige Biopsien weiter zu bewerten.

Die Studie ermöglicht es uns auch, Proben für zukünftige Biomarkerstudien zu sammeln, die helfen können, das Fortschreiten zu HGD/EAC in Abwesenheit von morphologischen Merkmalen einer Dysplasie vorherzusagen.