一线 NSCLC 中易普利姆玛和纳武单抗反应的生物标志物

纳入标准：

• 经组织学证实的 IV 期 NSCLC，既往未接受过任何类型的全身抗癌治疗（包括 EGFR 和 ALK 抑制剂）。 只要最后一次化疗或放疗（以最后一次为准）发生在入组前至少 6 个月，就允许对局部晚期疾病进行事先确定性放化疗。 如果在开始研究治疗之前至少 6 个月完成，则允许对早期肺癌进行先前的辅助或新辅助化疗。
• 参与者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个病灶可以在至少一个维度（非结节病灶记录的最长直径和结节病灶的短轴）用常规技术准确测量为 ≥ 20 mm 或 ≥ 10 毫米螺旋 CT 扫描、MRI 或临床检查卡尺。 有关可测量疾病的评估，请参见第 11 节。
• 年龄 ≥ 18 岁。
• ECOG 体能状态 ≤ 1（见附录 A）

• 参与者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

  • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,500/mcL
  • 血小板 ≥ 100,000/mcL
  • 总胆红素 ≤ 1.5 × 机构正常上限 (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2.5 × 机构 ULN，或
  • 如果存在肝转移，AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 × 机构 ULN
  • 血清肌酐 ≤ 1.5 × 机构 ULN，或
  • 肌酐清除率 ≥ 60 mL/min/1.73 m2 用于血清肌酐水平高于 1.5 倍机构 ULN 的参与者。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。
• 参与者必须有可用的肿瘤组织样本（福尔马林固定石蜡包埋 [FFPE] 组织块或未染色的载玻片）；可能是新获得的或入组前 6 个月内获得的（未在获得样本后给予全身治疗）。 在成功完成治疗前肿瘤组织活检后，可以招募没有足够档案组织的参与者。 组织必须是空芯针活检、切除或切开活检。 细针穿刺 (FNA) 或恶性积液是不够的。 没有软组织成分的骨活检是不够的。
• nivolumab 和 ipilimumab 对发育中的人类胎儿的影响是未知的。 出于这个原因，育龄妇女 (WOCBP) 必须同意从签署同意书之日起，以及在最后一剂方案指示治疗后的 23 周内，遵循可接受的避孕说明。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 在本协议中接受治疗或登记的男性，如果不是无精子症患者，但与 WOCBP 有性行为，则必须同意从签署同意书之日起，以及最后一次接受协议指示的治疗后 31 周内，遵循可接受的避孕说明。
• 参与者必须能够并愿意接受治疗前肿瘤组织活检。 如果临床可行，参与者还必须愿意接受治疗中的肿瘤组织活检。

排除标准：

• 具有已知 EGFR 突变或 ALK 重排的参与者。 所有受试者在进入研究前必须接受 EGFR 突变和 ALK 重排检测，除非已知他们有 KRAS 突变。
• 先前接受过抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CTLA-4 抗体或任何其他特异性靶向 T 细胞共刺激或检查点通路的抗体或药物治疗的参与者.
• 在进入研究之日起 7 天内接受过先前非 CNS 定向姑息性放射治疗的参与者。
• 正在接受任何其他研究药物的参与者。
• 患有已知未经治疗的脑转移的参与者应被排除在该临床试验之外，因为他们预后不良，而且他们经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估。 如果 CNS 转移得到充分治疗并且受试者在进入研究前至少 2 周在神经学上恢复到基线（与 CNS 治疗相关的残留体征或症状除外），则受试者符合条件。 在首次研究治疗前至少 2 周内，受试者必须停用皮质类固醇，或每天服用 ≤ 10 mg 泼尼松（或等效药物）的稳定剂量或递减剂量。
• 归因于与易普利姆玛或纳武单抗具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 排除既往患有恶性肿瘤的参与者，除非在首次治疗前至少 2 年达到完全缓解，并且根据治疗研究者的判断，在研究期间不需要或预计不需要额外治疗。 例外情况包括非黑色素瘤皮肤癌和任何类型的原位癌（例如 膀胱癌、胃癌、结肠癌、宫颈/发育不良、黑色素瘤或原位乳腺癌）。
• 患有任何其他需要同时干预的活动性恶性肿瘤的参与者。
• 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病的参与者。 允许患有 I 型糖尿病、仅需要激素替代的甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的皮肤病（如白斑、牛皮癣或脱发）或在没有外部触发的情况下预计不会复发的病症的受试者参加。
• 患有需要使用 > 10 mg/d 泼尼松（或同等药物）皮质类固醇进行全身治疗的病症的参与者，或在首次治疗后 14 天内需要其他免疫抑制药物的受试者。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入、局部、眼科、局部类固醇注射和肾上腺替代类固醇 > 10 mg/天泼尼松或等效药物。
• 根据治疗研究者的意见，患有间质性肺病的参与者有症状或可能会干扰疑似药物相关肺毒性的检测或管理。
• 具有已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测阳性史或已知的获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 检测史的参与者。
• 已知乙型或丙型肝炎检测呈阳性的参与者，表明有急性或慢性感染。
• ≥ 2 级周围神经病变的参与者。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 ipilimumab 和 nivolumab 都是具有潜在致畸或流产作用的药物。 由于母亲接受易普利姆玛或纳武单抗治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受易普利姆玛或纳武单抗治疗，应停止母乳喂养。 在进入研究之前需要进行阴性血清妊娠试验。