Biomarkery odpowiedzi na ipilimumab i niwolumab w pierwszej linii NSCLC

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie potwierdzony NSCLC w IV stopniu zaawansowania, bez wcześniejszej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej (w tym inhibitorów EGFR i ALK). Dozwolona jest wcześniejsza definitywna chemioradioterapia w przypadku miejscowo zaawansowanej choroby, o ile ostatnia chemioterapia lub radioterapia (zależnie od tego, która została podana jako ostatnia) miała miejsce co najmniej 6 miesięcy przed włączeniem do badania. Wcześniejsza chemioterapia adjuwantowa lub neoadiuwantowa we wczesnym stadium raka płuc jest dozwolona, ​​jeśli została zakończona co najmniej 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• U uczestników musi występować mierzalna choroba, zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania w przypadku zmian bezwęzłowych i krótka oś w przypadku zmian w węzłach) wynosząca ≥20 mm przy użyciu konwencjonalnych technik lub ≥ 10 mm za pomocą spiralnej tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub suwmiarki na podstawie badania klinicznego. Patrz rozdział 11 w celu oceny mierzalnej choroby.
• Wiek ≥ 18 lat.
• Stan sprawności ECOG ≤ 1 (patrz Załącznik A)

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/ml
  • Płytki krwi ≥ 100 000/ml
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × instytucjonalna górna granica normy (GGN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × górna granica normy instytucjonalnej LUB
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 × ULN w placówce, jeśli obecne są przerzuty do wątroby
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × ULN w placówce, OR
  • Klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min/1,73 m2 dla uczestników ze stężeniem kreatyniny w surowicy powyżej 1,5 × ULN w placówce.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Uczestnicy muszą mieć dostępną próbkę tkanki guza (utrwalony w formalinie bloczek tkanki zatopiony w parafinie [FFPE] lub niebarwione szkiełka); może być nowo uzyskany lub uzyskany w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem (bez terapii ogólnoustrojowej podanej po pobraniu próbki). Uczestnicy bez wystarczającej ilości tkanki archiwalnej mogą zostać zapisani po pomyślnym zakończeniu biopsji tkanki guza przed leczeniem. Tkanka musi pochodzić z biopsji gruboigłowej, biopsji wycinającej lub nacinającej. Aspiraty cienkoigłowe (FNA) lub wysięki złośliwe nie są odpowiednie. Biopsje kości bez elementu tkanki miękkiej nie są wystarczające.
• Wpływ niwolumabu i ipilimumabu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących dopuszczalnej antykoncepcji od momentu podpisania zgody i przez 23 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki leczenia wskazanego w protokole. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu, którzy nie mają azoospermii i są aktywni seksualnie z WOCBP, muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących dopuszczalnej antykoncepcji od momentu podpisania zgody i przez 31 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki leczenia wskazanego w protokole.
• Uczestnicy muszą być zdolni i chętni do poddania się biopsji tkanki guza przed leczeniem. Uczestnicy muszą również wyrazić chęć poddania się biopsji tkanki nowotworowej w trakcie leczenia, jeśli jest to klinicznie wykonalne.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy ze znanymi mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK. Przed włączeniem do badania wszyscy uczestnicy musieli zostać przebadani pod kątem mutacji EGFR i rearanżacji ALK, chyba że wiadomo, że mają mutację KRAS.
• Uczestnicy, którzy byli wcześniej leczeni przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CTLA-4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych .
• Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej radioterapię paliatywną niekierowaną na ośrodkowy układ nerwowy w ciągu 7 dni od daty włączenia do badania.
• Uczestnicy, którzy przyjmują innych agentów śledczych.
• Uczestnicy ze stwierdzonymi nieleczonymi przerzutami do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych. Uczestnicy kwalifikują się, jeśli przerzuty do OUN są odpowiednio leczone, a stan neurologiczny pacjentów powrócił do stanu początkowego (z wyjątkiem resztkowych oznak lub objawów związanych z leczeniem OUN) przez co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania. Uczestnicy muszą odstawić kortykosteroidy albo stabilną lub zmniejszającą się dawkę ≤10 mg prednizonu na dobę (lub odpowiednik) przez co najmniej 2 tygodnie przed pierwszym badanym leczeniem.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do ipilimumabu lub niwolumabu.
• Uczestnicy z wcześniejszymi nowotworami są wykluczeni, chyba że całkowita remisja została osiągnięta co najmniej 2 lata przed pierwszym leczeniem i według oceny prowadzącego badacza żadna dodatkowa terapia nie jest wymagana ani nie przewiduje się, że będzie wymagana w okresie badania. Wyjątki obejmują nieczerniakowe raki skóry oraz raki in situ dowolnego typu (np. pęcherza moczowego, żołądka, okrężnicy, szyjki macicy/dysplazji, czerniaka lub raka sutka in situ).
• Uczestnicy z jakimkolwiek innym aktywnym nowotworem wymagającym jednoczesnej interwencji.
• Uczestnicy z czynną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Pacjenci z cukrzycą typu I, niedoczynnością tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, chorobami skóry (takimi jak bielactwo nabyte, łuszczyca lub łysienie) niewymagającymi leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, których nie oczekuje się nawrotu w przypadku braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się rejestrować.
• Uczestnicy ze stanem wymagającym ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami w dawce > 10 mg prednizonu na dobę (lub odpowiednik) lub pacjenci wymagający innych leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni od pierwszego leczenia. Wziewne, miejscowe, okulistyczne, miejscowe iniekcje sterydów i kortykosteroidy zastępujące nadnercza w dawce >10 mg prednizonu na dobę lub jego odpowiednika są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
• Uczestnicy ze śródmiąższową chorobą płuc, która jest objawowa lub może przeszkadzać w wykrywaniu lub leczeniu podejrzewanej toksyczności płucnej związanej z lekiem w opinii prowadzącego badania.
• Uczestnicy ze znaną historią pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS).
• Uczestnicy ze znanym pozytywnym wynikiem testu na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C wskazującym na ostrą lub przewlekłą infekcję.
• Uczestnicy z neuropatią obwodową stopnia ≥ 2.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ ipilimumab i niwolumab są środkami o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki ipilimumabem lub niwolumabem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona ipilimumabem lub niwolumabem. Przed włączeniem do badania wymagany jest ujemny wynik testu ciążowego z surowicy.