Biomarcadores de resposta a ipilimumabe e nivolumabe em NSCLC de primeira linha

Critério de inclusão:

• NSCLC estágio IV confirmado histologicamente, sem terapia anticancerígena sistêmica anterior de qualquer tipo (incluindo inibidores de EGFR e ALK). A quimiorradiação definitiva prévia para doença localmente avançada é permitida, desde que a última administração de quimioterapia ou radiação (o que foi administrado por último) tenha ocorrido pelo menos 6 meses antes da inscrição. A quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante anterior para câncer de pulmão em estágio inicial é permitida se concluída pelo menos 6 meses antes do início do tratamento do estudo.
• Os participantes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como ≥20 mm com técnicas convencionais ou como ≥ 10 mm com tomografia helicoidal, ressonância magnética ou paquímetro por exame clínico. Consulte a Seção 11 para a avaliação da doença mensurável.
• Idade ≥ 18 anos.
• Status de desempenho ECOG ≤ 1 (consulte o Apêndice A)

• Os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior institucional do normal (LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN institucional, OU
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 × LSN institucional se houver metástases hepáticas
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN institucional, OU
  • Depuração de creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m2 para participantes com níveis de creatinina sérica acima de 1,5 × LSN institucional.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Os participantes devem ter uma amostra de tecido tumoral disponível (bloco de tecido fixado em formalina e embebido em parafina [FFPE] ou lâminas não coradas); pode ser obtido recentemente ou obtido dentro de 6 meses antes da inscrição (sem terapia sistêmica administrada após a obtenção da amostra). Os participantes sem tecido de arquivo suficiente podem ser inscritos após a conclusão bem-sucedida da biópsia de tecido tumoral pré-tratamento. O tecido deve ser uma biópsia com agulha grossa, biópsia excisional ou incisional. Aspirados por agulha fina (PAAF) ou derrames malignos não são adequados. Biópsias ósseas sem um componente de tecido mole não são adequadas.
• Os efeitos de nivolumab e ipilimumab no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esse motivo, as mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem concordar em seguir as instruções para contracepção aceitável desde o momento da assinatura do consentimento e por 23 semanas após a última dose do tratamento indicado pelo protocolo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Homens tratados ou inscritos neste protocolo que não sejam azoospérmicos e sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em seguir as instruções para contracepção aceitável a partir do momento da assinatura do consentimento e por 31 semanas após a última dose do tratamento indicado pelo protocolo.
• Os participantes devem ser capazes e dispostos a se submeter a uma biópsia de tecido tumoral pré-tratamento. Os participantes também devem estar dispostos a se submeter a uma biópsia de tecido tumoral durante o tratamento, se clinicamente viável.

Critério de exclusão:

• Participantes com mutações EGFR conhecidas ou rearranjos ALK. Todos os indivíduos devem ter sido testados para mutação EGFR e rearranjo ALK antes da entrada no estudo, a menos que sejam conhecidos por terem uma mutação KRAS.
• Participantes que tiveram tratamento anterior com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de verificação .
• Participantes que receberam radioterapia paliativa não dirigida anteriormente ao SNC dentro de 7 dias a partir da data de entrada no estudo.
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
• Os participantes com metástases cerebrais conhecidas não tratadas devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos. Os indivíduos são elegíveis se as metástases do SNC forem adequadamente tratadas e os indivíduos retornarem neurologicamente à linha de base (exceto para sinais ou sintomas residuais relacionados ao tratamento do SNC) por pelo menos 2 semanas antes da entrada no estudo. Os indivíduos devem estar sem corticosteróides ou com uma dose estável ou decrescente de ≤ 10 mg de prednisona diária (ou equivalente) por pelo menos 2 semanas antes do primeiro tratamento do estudo.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao ipilimumabe ou nivolumabe.
• Os participantes com malignidades anteriores são excluídos, a menos que uma remissão completa tenha sido alcançada pelo menos 2 anos antes do primeiro tratamento e nenhuma terapia adicional seja necessária ou prevista para ser necessária durante o período do estudo, conforme julgado pelo investigador do tratamento. As exceções incluem cânceres de pele não melanoma e cânceres in situ de qualquer tipo (p. bexiga, estômago, cólon, cervical/displasia, melanoma ou carcinoma de mama in situ).
• Participantes com qualquer outra malignidade ativa que exija intervenção concomitante.
• Participantes com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Indivíduos com diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal, doenças de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico ou condições cuja recorrência não é esperada na ausência de um gatilho externo podem se inscrever.
• Participantes com uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteroides > 10 mg diários de prednisona (ou equivalente) ou indivíduos que necessitem de outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após o primeiro tratamento. Injeções inalatórias, tópicas, oftalmológicas, locais de esteroides e esteroides de reposição adrenal > 10 mg diários de prednisona ou equivalente são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
• Participantes com doença pulmonar intersticial que é sintomática ou pode interferir na detecção ou tratamento de suspeita de toxicidade pulmonar relacionada ao medicamento na opinião do investigador responsável.
• Participantes com histórico conhecido de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
• Participantes com teste positivo conhecido para hepatite B ou C indicando infecção aguda ou crônica.
• Participantes com neuropatia periférica ≥ Grau 2.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque ipilimumabe e nivolumabe são agentes com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com ipilimumabe ou nivolumabe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com ipilimumabe ou nivolumabe. Um teste de gravidez com soro negativo é necessário antes da entrada no estudo.