一项评估美罗华 (Rituximab) 联合甲氨蝶呤 (MTX) 治疗抗肿瘤坏死因子α疗法失败的活动性类风湿性关节炎患者的安全性和有效性的研究
2016年8月30日 更新者：Hoffmann-La Roche
一项随机、安慰剂对照、双盲、多中心研究，旨在评估利妥昔单抗联合甲氨蝶呤治疗抗 TNF α 疗法反应不佳的活动性类风湿性关节炎患者的安全性和有效性
本研究将评估利妥昔单抗联合 MTX 治疗活动性类风湿性关节炎 (RA) 参与者的安全性和有效性，这些参与者对抗肿瘤坏死 (TNF) α 疗法反应不佳。
研究的预期时间最长为 2 年，目标样本量为 500 名参与者。
符合条件的参与者可能会根据单独的方案 WA17531 接受利妥昔单抗的再治疗。
研究概览
研究类型
介入性
注册 (实际的)
520
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Haifa、以色列、3109601
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Haifa、以色列、3339419
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Jerusalem、以色列、9112001
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Petach Tikva、以色列、4941492
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Ramat Gan、以色列、5262000
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Tel Aviv、以色列、6423906
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Alberta
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Calgary、Alberta、加拿大、T2N 4Z6
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Edmonton、Alberta、加拿大、T6G 2S2
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British Columbia
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Vancouver、British Columbia、加拿大、V5Z 1L7
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Ontario
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Hamilton、Ontario、加拿大、L8N 2B6
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London、Ontario、加拿大、N6A 4V2
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Toronto、Ontario、加拿大、M4N 3M5
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Toronto、Ontario、加拿大、M5G 1X5
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Berlin、德国、10117
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Dresden、德国、01067
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Leipzig、德国、04103
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Ratingen、德国、40882
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Wuerzburg、德国、97080
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Friuli-Venezia Giulia
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Udine、Friuli-Venezia Giulia、意大利、33100
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Liguria
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Arenzano、Liguria、意大利、16011
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Genova、Liguria、意大利、16132
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Lombardia
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Brescia、Lombardia、意大利、25123
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Milano、Lombardia、意大利、20157
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Toscana
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Pisa、Toscana、意大利、56100
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Drammen、挪威、3004
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Lillehammer、挪威、2609
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Oslo、挪威、0370
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Tromsø、挪威、9038
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Bruxelles、比利时、1070
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Bruxelles、比利时、1200
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Gent、比利时、9000
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Liege、比利时、4000
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Le Kremlin Bicetre、法国、94275
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Montpellier、法国、34295
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Paris、法国、75679
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Rouen、法国、76031
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Strasbourg、法国、67098
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Toulouse、法国、31059
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Tours、法国、37044
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Cork、爱尔兰
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Dublin、爱尔兰、4
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Alabama
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Birmingham、Alabama、美国、35294
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Arizona
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Mesa、Arizona、美国、85208
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Paradise Valley、Arizona、美国、85253
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Tucson、Arizona、美国、85724
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Arkansas
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Little Rock、Arkansas、美国、72205
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California
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Fullerton、California、美国、92835
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La Jolla、California、美国、92037
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Los Angeles、California、美国、90048
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Los Angeles、California、美国、90045
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Palo Alto、California、美国、94304
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Pasadena、California、美国、91105
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Rancho Mirage、California、美国、92270
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Santa Maria、California、美国、93454
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Upland、California、美国、91786
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Connecticut
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Danbury、Connecticut、美国、06810
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Florida
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Boca Raton、Florida、美国、33486
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Delray Beach、Florida、美国、33484
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Fort Lauderdale、Florida、美国、33334
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Jupiter、Florida、美国、33458
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Largo、Florida、美国、33773
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Orlando、Florida、美国、32806
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Idaho
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Boise、Idaho、美国、83702
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Coeur D'alene、Idaho、美国、83814
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Meridian、Idaho、美国、83642
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Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60637
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Chicago、Illinois、美国、60612
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Indiana
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Indianapolis、Indiana、美国、46260
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Indianapolis、Indiana、美国、46202-5149
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Louisiana
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Shreverport、Louisiana、美国、71103
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Maryland
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Baltimore、Maryland、美国、21224
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02215
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Michigan
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Kalamazoo、Michigan、美国、49048
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Lansing、Michigan、美国、48910
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Minnesota
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Rochester、Minnesota、美国、55905
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Missouri
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Saint Louis、Missouri、美国、63141
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St Louis、Missouri、美国、63110
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New York
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Albany、New York、美国、12206
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Manhasset、New York、美国、11030
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New York、New York、美国、10003
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Rochester、New York、美国、14618
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Smithtown、New York、美国、11787
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North Carolina
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Chapel Hill、North Carolina、美国、27599-7600
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Durham、North Carolina、美国、27710
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Greenville、North Carolina、美国、27834
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Ohio
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Cincinnati、Ohio、美国、45267-0563
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Cleveland、Ohio、美国、44195
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Dayton、Ohio、美国、45402
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Mayfield、Ohio、美国、44143
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Oklahoma
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Oklahoma City、Oklahoma、美国、73109
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Oklahoma City、Oklahoma、美国、73103
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Tulsa、Oklahoma、美国、74135
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Pennsylvania
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Duncansville、Pennsylvania、美国、16635
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19152
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19141
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19140
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Texas
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Amarillo、Texas、美国、79124
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Dallas、Texas、美国、75246
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Dallas、Texas、美国、75231
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Houston、Texas、美国、77074
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Waco、Texas、美国、76708
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-
Utah
-
Salt Lake City、Utah、美国、84132
-
-
Vermont
-
Burlington、Vermont、美国、05401
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Washington
-
Seattle、Washington、美国、98104
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Seattle、Washington、美国、98101
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Spokane、Washington、美国、99204
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Wisconsin
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Madison、Wisconsin、美国、53792
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Madison、Wisconsin、美国、53717
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Cannock、英国、WS11 5XY
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Leeds、英国、LS7 4SA
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London、英国、E11 1NR
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Manchester、英国、M41 5SL
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Newcastle Upon Tyne、英国、NE7 7DN
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Wirral、英国、CH49 5PE
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Amsterdam、荷兰、1105 AZ
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 至 80年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 18-80 岁患有活动性 RA 至少 6 个月的成人参与者；
- 在门诊接受 RA 治疗并且对至少 1 种抗 TNF α 疗法（依那西普、英夫利昔单抗或阿达木单抗）的治疗反应不足或不耐受；
- 必须接受 MTX 至少 12 周，最后 4 周，然后再以稳定剂量进行筛选；
- 在筛选和随机分组时至少有 8 个关节肿胀关节数 (SJC) 和压痛关节数 (TJC) 的参与者；
- 至少 1 个关节的放射学证据具有 RA 引起的明确侵蚀；
- 具有生殖潜力的参与者必须使用可靠的避孕方法。
排除标准：
- 筛选前 8 周内进行骨或关节手术或随机分组后 24 周内计划进行关节手术；
- RA IV 级功能状态；
- 之前在 6 个月内接受过静脉注射丙种球蛋白或 Prosorba 柱的治疗；
- 筛选访问前 4 周内关节内或肠外皮质类固醇；
- 在随机分组前 4 周内接种过活疫苗；
- 以前接受过利妥昔单抗或其他细胞耗竭疗法的治疗；
- 与任何疾病缓解抗风湿药（MTX 除外）或任何抗 TNF α 因子或其他生物疗法同时治疗；
- 对人源化或鼠单克隆抗体的严重过敏或过敏反应史；
- 显着不受控制的伴随疾病的证据，如心血管疾病、神经系统、肺、肾、肝、内分泌或胃肠道疾病；
- 接受利妥昔单抗的已知禁忌症；
- 已知的活动性细菌、病毒、真菌、分枝杆菌或其他感染；
- 复发性重大感染史或复发性细菌感染史；
- 原发性或继发性免疫缺陷（既往或目前活跃）；
- 癌症病史，包括实体瘤和血液系统恶性肿瘤（已切除和治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌除外）；
- 怀孕或哺乳的妇女；
- 筛查前 6 个月内有酒精、药物或化学物质滥用史；
- 可能干扰疼痛评估的神经病和神经血管病；
- 外周静脉通路不良的参与者；
- 对口服或静脉注射皮质类固醇不耐受或禁忌。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：双倍的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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安慰剂比较：安慰剂加甲氨蝶呤
参与者将在第 1 天和第 15 天通过静脉内输注给予安慰剂，同时口服 MTX 10-25 mg 或每周注射一次，持续 24 周，并将随访至第 104 周。
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2个
3个
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实验性的：利妥昔单抗加甲氨蝶呤
参与者将在第 1 天和第 15 天静脉输注利妥昔单抗 1000 mg，同时口服 MTX 10-25 mg。或每周注射一次直至第 24 周，并将随访至第 104 周。
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2个
1个
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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第 24 周美国风湿病学会 20 反应的参与者人数
大体时间：第 24 周
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美国风湿病学会 (ACR) 20 反应定义为与基线相比，压痛关节计数 (TJC)-68 关节和肿胀关节计数 (SJC)-66 关节以及对于另外 5 个 ACR 核心集变量中的 3 个：患者在过去 24 小时内使用视觉模拟量表 (VAS) 进行的疼痛评估，评分范围从 0（无疼痛）到 100（难以忍受的疼痛）；患者在过去 24 小时内对疾病活动的整体评估和医生对疾病活动的整体评估，使用 VAS 评分范围从 0（无疾病活动）到 100（最大疾病活动）；健康评估问卷 (HAQ)：8 个领域（穿衣/仪容、起床、进食、行走、卫生、伸展、抓握；日常活动）以 4 分制评分（0=没有任何困难到 3=无法做到）总可能得分为 0（最好）到 3（最差）；和急性期反应物，C 反应蛋白 (CRP) 或红细胞沉降率 (ESR)。
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第 24 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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第 24 周 ACR 50 响应的参与者人数
大体时间：第 24 周
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ACR 50 反应被定义为与基线相比，TJC -68 关节和 SJC -66 关节以及另外 5 个 ACR 核心组变量中的 3 个的得分提高（降低）>= 50%：患者对疼痛的评估在过去的 24 小时内：使用 VAS 从评分“0”=无疼痛到评分“100”=无法忍受的疼痛；患者在过去 24 小时内对疾病活动的整体评估和医生对疾病活动的整体评估，使用范围从评分“0”=无疾病活动到评分“100”=最大疾病活动的 VAS； HAQ ：健康评估问卷 (HAQ)：包括 8 个领域（穿衣/打扮、起床、进食、行走、卫生、伸展、抓握；日常活动），采用 4 分制评分（0=没有任何困难到 3=无法做到），其中得分总和除以可能得分为 0（最好）到 3（最差）的领域数量；和急性期反应物，CRP 或 ESR。
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第 24 周
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第 24 周 ACR 70 响应的参与者人数
大体时间：第 24 周
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ACR 70 反应被定义为与基线相比，TJC -68 关节和 SJC -66 关节以及另外 5 个 ACR 核心组变量中的 3 个的得分提高（降低）>= 70%：患者对疼痛的评估在过去的 24 小时内：使用 VAS 从评分“0”=无疼痛到评分“100”=难以忍受的疼痛；患者在过去 24 小时内对疾病活动的整体评估和医生对疾病活动的整体评估，使用范围从评分“0”=无疾病活动到评分“100”=最大疾病活动的 VAS； HAQ ：健康评估问卷 (HAQ)：包括 8 个领域（穿衣/打扮、起床、进食、行走、卫生、伸展、抓握；日常活动），采用 4 分制评分（0=没有任何困难到 3=无法做到），其中得分总和除以可能得分为 0（最好）到 3（最差）的领域数量；和急性期反应物，CRP 或 ESR。
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第 24 周
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第 24 周时 28 个关节的疾病活动评分相对于基线的平均变化
大体时间：从基线（第 1 天）到第 24 周
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疾病活动评分（DAS28）是类风湿性关节炎的评价指标。
DAS28 应用基于以下参数的数学公式：1. TJC-28 关节，2. SJC -28 关节，3. ESR 或 CRP 测量，4. 参与者对自身整体健康（global health [GH]）状态的判断由 VAS 表示（0 [无疾病活动] 至 100 [最大疾病活动]）。
数学公式为 0.56 × √28TJC + 0.28 × √28SJC + 0.7 x loge ESR + 0.014 × GH。
DAS28 评分范围从 0 到 10，其中较低的分数表示最佳疾病控制，较高的分数表示疾病恶化。
相对于基线的变化 = 第 24 周得分与基线得分之间的差异。
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从基线（第 1 天）到第 24 周
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第 24 周时 DAS28 疾病活动度低和 DAS28 缓解的参与者百分比
大体时间：第 24 周
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DAS28是RA的评价指标。
DAS28 应用基于以下参数的数学公式：1. TJC- 28 个关节，2. SJC- 28 个关节，3. ESR 或 CRP 测量，4. 参与者对自己整体健康状况 (GH) 的判断，通过视觉表达模拟量表 VAS（0 [无疾病活动] 至 100 [最大疾病活动]）。
数学公式为 0.56 × √28TJC + 0.28 × √28SJC + 0.7 x loge ESR + 0.014 × GH。
DAS28 评分范围从 0 到 10。
如果参与者的 DAS28 评分 <= 3.2，则参与者被归类为具有低疾病活动性，如果参与者的 DAS28 评分 <= 2.6，则参与者被归类为具有临床缓解。
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第 24 周
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第 24 周欧洲抗风湿联盟反应良好、中等或无反应的参与者人数
大体时间：第 24 周
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欧洲抗风湿病联盟 (EULAR) 反应是根据 DAS28 评分和 EULAR 反应标准定义的（Van Gestel 等人，1996 年和 1999 年）。
DAS28 评分范围从 0 到 10，其中较低的分数表示最佳疾病控制，较高的分数表示疾病恶化。
在给定的访问中，如果 DAS28 分数 < 3.2 的参与者的 DAS28 分数相对于基线的变化 > 1.2，则被认为是良好的反应者。
如果参与者的 DAS28 分数从基线开始变化为 <=1.2 至 >=0.6，则 DAS28 分数 >= 3.2 至 5.1 的参与者被视为中等反应者。
如果 DAS28 评分相对于基线的变化为 <=1.2 至 >=0.6，则 DAS28 评分 >5.1 的参与者被视为无反应者。
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第 24 周
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ACR 核心组（SJC、TJC、患者和医生的整体评估、健康评估问卷、疼痛、C 反应蛋白和红细胞沉降率）评分相对于基线的百分比变化
大体时间：从基线（第 1 天）到第 24 周
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分析了以下 ACR 核心组参数相对于两个研究组各自基线分数的百分比变化：SJC（28 和 66 关节）和 TJC（28 和 66 关节），患者的整体评估和医生的整体评估基于疾病活动（均由 VAS 表示 [0 = 无疾病活动至 100 = 最大疾病活动]）、HAQ（基于 HAQ 残疾指数 [HAQDI]），其中包括 8 个领域（穿衣/梳理、起床、进食、行走、卫生, reach, grip; common daily activities) rating on a 4-point scale (0=without any difficulty to 3=unable to do), 其中分数总和除以有分数的领域数量，得出总可能分数0（最好）到 3（最差），使用 VAS 进行疼痛评估，范围从 0（无疼痛）到 100（难以忍受的疼痛），CRP 浓度和 ESR。
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从基线（第 1 天）到第 24 周
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第 24 周时短式 36 总分相对于基线的平均变化
大体时间：从基线（第 1 天）到第 24 周
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简表 (SF)-36 通过评估 1) 由于健康问题导致的身体机能限制来确定参与者的整体生活质量； 2) 因身体健康问题导致日常活动受限； 3）身体疼痛； 4) 一般健康观念； 5）活力； 6) 自上个月以来，由于身体或情绪问题导致社交功能受限； 7) 由于情绪问题导致日常工作（家庭和室外）受限 8) 当前和过去 1 年的健康状况 9) 一般心理健康。
转换和标准化这些领域会导致计算物理组件摘要和心理组件摘要度量。
对每个项目的分数进行求和和平均（范围从 0 [最差] 到 100 [最好]）；分数从基线的增加表明改善。
相对于基线的变化 = 第 24 周得分与基线得分之间的差异。
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从基线（第 1 天）到第 24 周
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SF-36 物理成分分数与基线相比发生分类变化的参与者人数
大体时间：从基线（第 1 天）到第 24 周
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SF-36 通过评估确定参与者的整体生活质量：1) 由于健康问题导致的身体机能限制； 2) 因身体健康问题导致日常活动受限； 3）身体疼痛； 4) 一般健康观念； 5）活力； 6) 自上个月以来，由于身体或情绪问题导致社交功能受限； 7) 由于情绪问题导致日常工作（家庭和室外）受限 8) 当前和过去 1 年的健康状况 9) 一般心理健康。
将身体部分的分数相加并取平均值（范围从 0 [最差] 到 100 [最好]）；如果参与者的身体健康成分评分相对于基线有变化>5.42，则认为有所改善；得分在-5.42 到 5.42 之间被认为没有变化，得分 < -5.42 被认为是恶化了。
相对于基线的变化 = 第 24 周身体成分得分与基线得分之间的差异。
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从基线（第 1 天）到第 24 周
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SF-36 心理成分分数与基线相比发生变化的参与者人数
大体时间：从基线（第 1 天）到第 24 周
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SF-36 通过评估确定参与者的整体生活质量：1) 由于健康问题导致的身体机能限制； 2) 因身体健康问题导致日常活动受限； 3）身体疼痛； 4) 一般健康观念； 5）活力； 6) 自上个月以来，由于身体或情绪问题导致社交功能受限； 7) 由于情绪问题导致日常工作（家庭和室外）受限 8) 当前和过去 1 年的健康状况 9) 一般心理健康。
对心理成分的分数进行求和和平均（范围 = 0 [最差]-100 [最好]）；从基线增加表示改善。
如果参与者的心理健康评分相对于基线有变化>6.33，则视为有所改善； -6.33 到 6.33 之间的分数被认为没有变化，<-6.33 的分数被认为是恶化了。
相对于基线的变化 = 第 24 周时心理成分得分与基线得分之间的差异。
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从基线（第 1 天）到第 24 周
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Genant 修改的 Sharp Joint Space Narrowing 分数、Genant 修改的 Sharp 总分和侵蚀分数相对于基线的平均变化
大体时间：从基线（第 1 天）到第 24、56 和 104 周（W）
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Genant 改良的 Sharp 评分系统评估射线照片中类风湿性关节炎引起的结构损伤。
每只手和手腕的 14 个关节以及每只脚的 6 个关节被指定为 0-3.5（8 个等级）的侵蚀分数。
0-4（9 个等级）的关节间隙缩小分数分配给每只手的 13 个关节和每只脚的 6 个关节。
最大侵蚀分数为 40 x 3.5 = 140。
最大关节间隙缩小分数为 38 x 4.0 = 152。
侵蚀和关节间隙变窄的分数均归一化为 145，并将它们加在一起以获得 290 的最大总 Genant 改良 Sharp 分数。
对于所有三项射线照相评估，最低分数为 0。分数越高表示损伤越大，负变化分数表示改善。
分数变化计算如下： 相对于基线的变化 = 第 24、56 或 104 周的分数与基线分数之间的差异。
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从基线（第 1 天）到第 24、56 和 104 周（W）
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无侵蚀性进展的参与者百分比
大体时间：直到第 104 周
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Genant 改良的 Sharp 评分系统评估射线照片中类风湿性关节炎引起的结构损伤。
每只手和手腕的 14 个关节以及每只脚的 6 个关节被指定为 0-3.5（8 个等级）的侵蚀分数。
最大侵蚀分数为 40 x 3.5 = 140，归一化为 145。
最低分数为 0，最高分数为 145。
分数越高表示损坏越大，负变化分数表示改进。
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直到第 104 周
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
合作者
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Lal P, Su Z, Holweg CT, Silverman GJ, Schwartzman S, Kelman A, Read S, Spaniolo G, Monroe JG, Behrens TW, Townsend MJ. Inflammation and autoantibody markers identify rheumatoid arthritis patients with enhanced clinical benefit following rituximab treatment. Arthritis Rheum. 2011 Dec;63(12):3681-91. doi: 10.1002/art.30596.
- Keystone E, Burmester GR, Furie R, Loveless JE, Emery P, Kremer J, Tak PP, Broder MS, Yu E, Cravets M, Magrini F, Jost F. Improvement in patient-reported outcomes in a rituximab trial in patients with severe rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy. Arthritis Rheum. 2008 Jun 15;59(6):785-93. doi: 10.1002/art.23715.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始
2003年5月1日
初级完成 (实际的)
2005年1月1日
研究完成 (实际的)
2012年7月1日
研究注册日期
首次提交
2007年4月30日
首先提交符合 QC 标准的
2007年4月30日
首次发布 (估计)
2007年5月2日
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
2016年10月25日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2016年8月30日
最后验证
2016年8月1日
更多信息
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