伊沙匹隆加拉帕替尼联合或不联合卡培他滨治疗人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阳性乳腺癌的 I 期研究

实验性的：伊沙匹隆，32 毫克/米^2 + 拉帕替尼，1000 毫克

剂量水平 1

药品：伊沙匹隆，32 毫克/米^2 + 拉帕替尼，1000 毫克

拉帕替尼，1000 mg，口服给药，每天一次，每天一次，连续 7 至 14 天，作为伊沙匹隆首次给药前的导入期（第 1 天）。 在第 1 周期的拉帕替尼导入阶段之后，以及在后续周期的第 1 天，伊沙匹隆 32 mg/m^2，作为 3 小时静脉输注给药。 拉帕替尼，1000 mg，口服，每天一次，每天一次，21 天为一个周期。

实验性的：伊沙匹隆，32 毫克/米^2 + 拉帕替尼，1250 毫克

剂量水平 2

药品：伊沙匹隆，32 毫克/米^2 + 拉帕替尼，1250 毫克

在前一队列的第 1 天后至少 14 天开始（伊沙匹隆，32 mg/m^2 + 拉帕替尼，1000 mg）。 拉帕替尼，1250 mg，每天口服一次，连续 7 至 14 天，作为伊沙匹隆首次给药前的导入期。 在第 1 周期的拉帕替尼导入阶段之后，以及在后续周期的第 1 天，伊沙匹隆 32 mg/m^2，作为 3 小时静脉输注给药。 拉帕替尼给药，1250 mg，口服，每天一次，每天一次，持续 21 天的周期。

实验性的：伊沙匹隆，40 毫克/米^2 + 拉帕替尼，1250 毫克

剂量等级 3

药品：伊沙匹隆，40 毫克/米^2 + 拉帕替尼，1250 毫克

在前一队列的第 1 天后至少 14 天开始（伊沙匹隆，32 mg/m^2 + 拉帕替尼，1250 mg）。 拉帕替尼，1250 mg，每天口服一次，连续 7 至 14 天，作为伊沙匹隆首次给药前的导入期。 在第 1 周期的拉帕替尼导入期之后，以及在后续周期的第 1 天，伊沙匹隆 40 mg/m^2，作为 3 小时静脉输注给药。 拉帕替尼，1250 毫克，口服给药，每天一次，每天一次，持续 21 天一个周期。

实验性的：伊沙匹隆 + 拉帕替尼 + 卡培他滨

三胞胎组合

药品：伊沙匹隆 + 拉帕替尼 + 卡培他滨

计划增加伊沙匹隆、拉帕替尼和卡培他滨三联组合的剂量。 由于研究提前终止，没有参与者被纳入该组。

伊沙匹隆与拉帕替尼联用时的最大耐受剂量 (MTD) 和推荐的 II 期剂量 (RP2D)

MTD 定义为可以给予 6 名参与者的最大剂量，这样不超过 1 名（如果超过 6 名参与者接受治疗，则少于三分之一）经历剂量限制性毒性 (DLT)，其中至少 2 名经历下一个更高剂量水平的 DLT。 RP2D 基于 MTD 和任何相关慢性毒性的评估。

伊沙匹隆与拉帕替尼联合卡培他滨联合给药时的 MTD 和 RP2D

MTD 定义为可以给予 6 名参与者的最大剂量，这样不超过 1 名（如果超过 6 名参与者接受治疗，则少于三分之一）经历 DLT，至少有 2 名在下一个更高剂量时经历 DLT等级。 RP2D 基于 MTD 和任何相关慢性毒性的评估。

死亡、严重不良事件 (SAE)、导致停药的不良事件 (AE)、治疗相关 AE、治疗相关 AE（3 级或 4 级）、周围神经病变 (PN)、PN（3 级或 4 级）的参与者人数)

AE=任何新的不良医疗事件或先前存在的医疗状况的恶化，但不一定与此治疗有因果关系。 SAE=任何导致死亡、持续或严重残疾/无行为能力、药物依赖或滥用的不良医疗事件；是危及生命的、重要的、先天性异常/出生缺陷；或需要或延长现有的住院治疗。 治疗相关 = 可能、可能或肯定与研究治疗相关和未知关系。 通用术语标准 (CTC) 3 级 = 严重； 4 级 = 危及生命或致残。

使用 DLT 的参与者数量

DLT=以下任何事件，可归因于研究药物并在伊沙匹隆给药后 21 天内发生： 尽管使用了充分的医疗干预，但仍出现 3 级或 4 级恶心、呕吐或腹泻；需要从研究药物中去除的其他 3 级或更高的非血液学毒性；从研究药物相关毒性中恢复，该毒性延迟预定的复治超过 3 周；连续 5 天或更多天的 4 级中性粒细胞减少症或任何持续时间的 3 级或 4 级中性粒细胞减少症伴有败血症或发烧；血小板减少症或需要输注血小板的出血。

按最差 CTC 等级划分的血液学实验室结果异常的参与者人数

CTC，3.0 版用于评估参数。 ULN = 所有实验室范围中的正常上限。 WBC (c/L)：等级 (Gr)1：<LLN 至 3.0*10^9/L，Gr 2：<3.0 至 2.0*10^9/L，Gr 3：<2.0 至 1.0*10^9/ L, Gr 4:<1.0*10^9/L; ANC (c/uL)：Gr 1：<LLN 至 1.5*10^9/L，Gr 2：<1.5 至 1.0*10^9/L，Gr 3：<1.0 至 0.5*10^9/L，Gr 4：<0.5*10^9/升； 血小板计数 (c/uL)：Gr 1：LLN 至 75.0*10^9/L，Gr 2：<75.0 至 50.0*10^9/L，Gr 3：<50.0 至 25.0*10^9/L，Gr 4：<25.0*10^9/升； 血红蛋白 (g/dL)：Gr 1：<LLN 至 10.0 g/dL，Gr 2：<10.0 至 8.0 g/dL，Gr 3：<8.0 至 6.5 g/dL，Gr 4：<6.5 g/dL。

按最差 CTC 等级划分的血清化学实验室结果异常的参与者人数

CTC，3.0 版用于评估参数。 ULN = 所有实验室范围中的正常上限。 ALT(U/L) Gr 1:>ULN-2.5*ULN,Gr 2:>2.5-5.0*ULN,Gr 3:>5.0-20.0*ULN,Gr 4:>20.0* 正常值； AST(U/L) Gr 1:>ULN-2.5* ULN,Gr 2:>2.5-5.0*ULN,Gr 3:>5.0-20.0*ULN,Gr 4:>20.0* 正常值； ALP(U/L)Gr 1:>ULN-2.5*ULN, 等级 2：>2.5-5.0*ULN， 等级 3：>5.0-20.0*ULN， 4级：>20.0*ULN； 肌酐 (mg/dL)：Gr 1：>ULN-1.5*ULN， 等级 2：>1.5-3.0*ULN， 等级 3：>3.0-6.0*ULN， 4级：>6.0*ULN； 总胆红素 (mg/dL)：Gr 1：>ULN-1.5*ULN， 等级 2：>1.5-3.0*ULN， 等级 3：>3.0-10.0*ULN， 4 级：>10.0*ULN

伊沙匹隆的最大浓度

从 0 到无穷大的浓度-时间曲线下的面积 (AUC[INF]) 和从 0 到最后可定量浓度的 AUC（伊沙匹隆的 AUC[O-T]

伊沙匹隆的终末半衰期

伊沙匹隆达到峰浓度的时间

伊沙匹隆稳态分布容积

按参与者数量划分的总体肿瘤反应

目标病变标准：完全反应（CR）=目标病变的所有临床和放射学证据消失；部分反应 (PR) = 所有病变的最长直径 (LD) 之和相对于基线总和 LD 减少 30% 或更多。 疾病稳定（SD）=增加不足以达到疾病进展（PD）的条件，收缩不足达到 PR 的条件； PD=所有目标病灶的 LD 总和增加 20% 或更多，以基线处或基线后记录的最小 LD 总和作为参考。

伊沙匹隆加拉帕替尼联合治疗的反应持续时间

反应持续时间是从首次满足 PR 或 CR 测量标准（以先记录者为准）到记录的 PD 或死亡日期的时间（以月为单位）计算的。 既没有复发也没有死亡的参与者将在他们最后一次肿瘤评估的日期被审查。