多奈哌齐治疗脆性 X 综合征的随机对照研究

脆性 X 综合征 (FraX) 是一种由 FMR1 基因突变引起的神经发育障碍，是人类认知和行为障碍最常见的已知遗传原因。 尽管与 FraX 相关的研究在许多领域取得了非凡的进展，但仍存在许多关键的知识缺口。 特别是，缺乏有关旨在解决 FraX 通常严重的认知和行为症状的治疗方法的信息。 与许多其他发育障碍一样，文献中对 FraX 治疗的描述主要来自不受控制的案例研究或系列，药物和行为干预均针对与现象学定义的“共病”诊断相关的症状，例如 AD/ HD、自闭症谱系障碍 (ASD) 或焦虑症。 这些情况是次优的，因为这种基于症状的治疗在认知和行为问题的潜在发病机制方面表现出低水平的特异性。 因此，非常需要新的研究来为 FraX 患者开发更有效的疾病特异性治疗方法。

来自我们研究小组和其他人的汇聚证据强烈支持功能性胆碱能缺陷导致 FraX 认知行为功能障碍的假设。 该证据包括：(1) 在 FraX 中分别通过功能性 MRI 和 1H-MRS 观察到胆碱能通路功能和神经化学异常，(2) 对人类胎儿发育过程中 FMR1 表达的分析表明胆碱能大脑区域的表达特别高，（ 3) 在 FraX 的小鼠和苍蝇模型中检测到胆碱能系统异常，(4) 分析 FraX 中与胆碱能系统功能的当前知识相关的认知和行为缺陷的具体情况，以及 (5) 认知能力的显着改善在多奈哌齐（一种胆碱酯酶抑制剂）的开放标签试验期间，在 12 名 FraX 患者身上观察到的行为和行为。 因此，拟议的项目将包括对 50 名 12 至 29 岁的 FraX 患者进行多奈哌齐的双盲、安慰剂对照试验。 主要假设是，与安慰剂组相比，接受多奈哌齐治疗的受试者在具体的行为和认知测量方面将表现出更大的改善。 除了直接受益于受 FraX 影响的人之外，拟议研究的结果可能与（当前）特发性发育障碍的亚组高度相关，例如自闭症，这些疾病可能与 FraX 具有共同的病理生理机制。 这种共享机制可能通过涉及 FMR1 蛋白功能的交叉途径发生，或者由于胆碱能功能障碍对认知和行为障碍的贡献相似。