Studio controllato randomizzato di Donepezil nella sindrome dell'X fragile

La sindrome dell'X fragile (FraX), un disturbo dello sviluppo neurologico causato da mutazioni del gene FMR1, è la causa ereditaria più comune nota di disabilità cognitiva e comportamentale negli esseri umani. Sebbene i progressi della ricerca relativi a FraX siano stati straordinari in molte aree, permangono molte lacune critiche nella conoscenza. In particolare, vi è una carenza di informazioni sui trattamenti progettati per affrontare i sintomi cognitivi e comportamentali spesso gravi di FraX. Come molti altri disturbi dello sviluppo, le descrizioni dei trattamenti per FraX che esistono in letteratura derivano principalmente da studi di casi o serie non controllati, con interventi sia farmacologici che comportamentali mirati ai sintomi associati a diagnosi di "comorbilità" definite fenomenologicamente come AD/ HD, disturbi dello spettro autistico (ASD) o disturbi d'ansia. Queste circostanze non sono ottimali in quanto tali trattamenti basati sui sintomi rappresentano un basso livello di specificità rispetto alla sottostante patogenesi dei problemi cognitivi e comportamentali. Di conseguenza, è fortemente necessaria una nuova ricerca per sviluppare trattamenti specifici per la malattia più efficaci per le persone con FraX.

Prove convergenti del nostro gruppo di ricerca e di altri supportano fortemente un'ipotesi di deficit colinergici funzionali che contribuiscono alla disfunzione cognitivo-comportamentale in FraX. Questa prova include: (1) anomalie della funzione della via colinergica e della neurochimica osservate con MRI funzionale e 1H-MRS, rispettivamente, in FraX, (2) un'analisi dell'espressione di FMR1 durante lo sviluppo fetale umano che indica un'espressione particolarmente elevata nelle regioni cerebrali colinergiche, ( 3) anomalie del sistema colinergico rilevate nei modelli di topo e mosca di FraX, (4) un'analisi del profilo specifico dei deficit cognitivi e comportamentali in FraX in relazione all'attuale conoscenza delle funzioni del sistema colinergico e (5) miglioramenti significativi nella cognizione e comportamento osservato in 12 individui con FraX durante uno studio in aperto di donepezil, un inibitore della colinesterasi. Di conseguenza, il progetto proposto consisterà in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo di donepezil in 50 individui con FraX, di età compresa tra 12 e 29 anni. L'ipotesi principale è che i soggetti che ricevono donepezil mostreranno miglioramenti maggiori in misure specifiche di comportamento e cognizione, rispetto al gruppo placebo. Oltre al beneficio diretto per le persone affette da FraX, è probabile che i risultati della ricerca proposta siano molto rilevanti per sottogruppi di disturbi dello sviluppo idiopatico (attualmente), come l'autismo, che potrebbero condividere meccanismi fisiopatologici comuni della malattia con FraX. Tali meccanismi condivisi potrebbero verificarsi attraverso percorsi intersecanti che coinvolgono la funzione della proteina FMR1 o come risultato di somiglianze nel contributo della disfunzione colinergica alla disabilità cognitiva e comportamentale.