Randomizovaná kontrolovaná studie donepezilu u syndromu křehkého X

Fragile X syndrom (FraX), neurovývojová porucha způsobená mutacemi genu FMR1, je nejčastější známou dědičnou příčinou kognitivní a behaviorální poruchy u lidí. Přestože pokrok ve výzkumu týkající se FraX byl v mnoha oblastech mimořádný, ve znalostech přetrvává mnoho kritických mezer. Zejména je nedostatek informací o léčebných postupech navržených k řešení často závažných kognitivních a behaviorálních symptomů FraX. Stejně jako mnoho jiných vývojových poruch, popisy léčby FraX, které existují v literatuře, jsou primárně odvozeny z nekontrolovaných případových studií nebo sérií, s farmakologickými i behaviorálními intervencemi zaměřenými na symptomy spojené s fenomenologicky definovanými „komorbidními“ diagnózami, jako je AD/ HD, poruchy autistického spektra (ASD) nebo úzkostné poruchy. Tyto okolnosti jsou suboptimální, protože taková léčba založená na symptomech představuje nízkou úroveň specificity s ohledem na základní patogenezi kognitivních a behaviorálních problémů. V souladu s tím je velmi potřebný nový výzkum pro vývoj účinnějších, pro nemoc specifických léčebných postupů pro osoby s FraX.

Konvergující důkazy z naší výzkumné skupiny a dalších silně podporují hypotézu funkčních cholinergních deficitů přispívajících ke kognitivně-behaviorální dysfunkci ve FraX. Tyto důkazy zahrnují: (1) abnormality funkce cholinergní dráhy a neurochemie pozorované pomocí funkční MRI a 1H-MRS, v tomto pořadí, ve FraX, (2) analýzu exprese FMR1 během vývoje lidského plodu ukazující zvláště vysokou expresi v cholinergních oblastech mozku, ( 3) abnormality cholinergního systému zjištěné v myších a muších modelech FraX, (4) analýza specifického profilu kognitivních a behaviorálních deficitů ve FraX ve vztahu k současným znalostem funkcí cholinergního systému a (5) významné zlepšení kognitivních funkcí a chování pozorované u 12 jedinců s FraX během otevřené studie donepezilu, inhibitoru cholinesterázy. V souladu s tím bude navrhovaný projekt sestávat z dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie donepezilu u 50 jedinců s FraX ve věku 12 až 29 let. Primární hypotéza je, že subjekty užívající donepezil budou vykazovat větší zlepšení ve specifických měřeních chování a kognitivních funkcí ve srovnání se skupinou s placebem. Kromě přímého přínosu pro osoby postižené FraX budou zjištění z navrhovaného výzkumu pravděpodobně vysoce relevantní pro podskupiny (v současnosti) idiopatických vývojových poruch, jako je autismus, které mohou sdílet společné patofyziologické mechanismy onemocnění s FraX. K těmto sdíleným mechanismům by mohlo dojít prostřednictvím protínajících se cest zahrnujících funkci proteinu FMR1 nebo jako výsledek podobností v příspěvku cholinergní dysfunkce ke kognitivní a behaviorální dysfunkci.