Estudio controlado aleatorizado de donepezilo en el síndrome de X frágil

El síndrome X frágil (FraX), un trastorno del neurodesarrollo causado por mutaciones en el gen FMR1, es la causa hereditaria conocida más común de discapacidad cognitiva y conductual en humanos. Aunque el progreso de la investigación relacionada con FraX ha sido extraordinario en muchas áreas, quedan muchas lagunas críticas en el conocimiento. En particular, hay escasez de información sobre tratamientos diseñados para abordar los síntomas cognitivos y conductuales de FraX, que a menudo son graves. Al igual que muchos otros trastornos del desarrollo, las descripciones de los tratamientos para FraX que existen en la literatura se derivan principalmente de series o estudios de casos no controlados, con intervenciones tanto farmacológicas como conductuales dirigidas a los síntomas asociados con diagnósticos "comorbidos" definidos fenomenológicamente como AD/ HD, trastornos del espectro autista (TEA) o trastornos de ansiedad. Estas circunstancias son subóptimas ya que dichos tratamientos basados ​​en síntomas representan un bajo nivel de especificidad con respecto a la patogenia subyacente de los problemas cognitivos y conductuales. En consecuencia, se necesita mucho más investigación para desarrollar tratamientos más efectivos y específicos de la enfermedad para las personas con FraX.

La evidencia convergente de nuestro grupo de investigación y otros respalda firmemente la hipótesis de que los déficits colinérgicos funcionales contribuyen a la disfunción cognitivo-conductual en FraX. Esta evidencia incluye: (1) anormalidades de la función de la vía colinérgica y neuroquímica observadas con MRI funcional y 1H-MRS, respectivamente, en FraX, (2) un análisis de la expresión de FMR1 durante el desarrollo fetal humano que indica una expresión particularmente alta en las regiones cerebrales colinérgicas, ( 3) anomalías del sistema colinérgico detectadas en los modelos de ratón y mosca de FraX, (4) un análisis del perfil específico de los déficits cognitivos y conductuales en FraX en relación con el conocimiento actual de las funciones del sistema colinérgico, y (5) mejoras significativas en la cognición y el comportamiento observado en 12 personas con FraX durante un ensayo abierto de donepezilo, un inhibidor de la colinesterasa. En consecuencia, el proyecto propuesto consistirá en un ensayo doble ciego controlado con placebo de donepezil en 50 personas con FraX, de 12 a 29 años de edad. La hipótesis principal es que los sujetos que reciben donepezil mostrarán mayores mejoras en medidas específicas de comportamiento y cognición, en relación con el grupo de placebo. Además del beneficio directo para las personas afectadas por FraX, es probable que los hallazgos de la investigación propuesta sean muy relevantes para los subgrupos de trastornos del desarrollo idiopáticos (actualmente), como el autismo, que podrían compartir mecanismos fisiopatológicos comunes de enfermedad con FraX. Dichos mecanismos compartidos podrían ocurrir a través de vías de intersección que involucran la función de la proteína FMR1 o como resultado de similitudes en la contribución de la disfunción colinérgica a la discapacidad cognitiva y conductual.