Gerandomiseerde gecontroleerde studie van Donepezil bij het Fragiele X-syndroom

Fragile X-syndroom (FraX), een neurologische ontwikkelingsstoornis die wordt veroorzaakt door mutaties van het FMR1-gen, is de meest voorkomende bekende erfelijke oorzaak van cognitieve en gedragsstoornissen bij mensen. Hoewel de onderzoeksvooruitgang met betrekking tot FraX op veel gebieden buitengewoon is geweest, blijven er nog veel kritieke hiaten in de kennis bestaan. Er is met name een gebrek aan informatie over behandelingen die zijn ontworpen om de vaak ernstige cognitieve en gedragssymptomen van FraX aan te pakken. Net als veel andere ontwikkelingsstoornissen, zijn beschrijvingen van behandelingen voor FraX die in de literatuur bestaan, voornamelijk afgeleid van ongecontroleerde casestudy's of series, met zowel farmacologische als gedragsinterventies gericht op symptomen die verband houden met fenomenologisch gedefinieerde "comorbide" diagnoses zoals AD / HD, autismespectrumstoornissen (ASS) of angststoornissen. Deze omstandigheden zijn suboptimaal, aangezien dergelijke op symptomen gebaseerde behandelingen een laag niveau van specificiteit vertegenwoordigen met betrekking tot de onderliggende pathogenese van cognitieve en gedragsproblemen. Dienovereenkomstig is nieuw onderzoek hard nodig om effectievere, ziektespecifieke behandelingen voor personen met FraX te ontwikkelen.

Convergerend bewijs van onze onderzoeksgroep en anderen ondersteunt sterk een hypothese van functionele cholinerge tekorten die bijdragen aan cognitief-gedragsstoornissen bij FraX. Dit bewijs omvat: (1) afwijkingen van de functie van de cholinerge route en neurochemie waargenomen met respectievelijk functionele MRI en 1H-MRS in FraX, (2) een analyse van FMR1-expressie tijdens de ontwikkeling van de menselijke foetus, wat wijst op een bijzonder hoge expressie in cholinerge hersengebieden, ( 3) cholinerge systeemafwijkingen gedetecteerd in de muis- en vliegmodellen van FraX, (4) een analyse van het specifieke profiel van cognitieve en gedragsstoornissen in FraX in relatie tot de huidige kennis van cholinerge systeemfuncties, en (5) significante verbeteringen in cognitie en gedrag waargenomen bij 12 personen met FraX tijdens een open-label onderzoek met donepezil, een cholinesteraseremmer. Dienovereenkomstig zal het voorgestelde project bestaan ​​uit een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie van donepezil bij 50 personen met FraX in de leeftijd van 12 tot 29 jaar. De primaire hypothese is dat proefpersonen die donepezil krijgen grotere verbeteringen zullen laten zien in specifieke metingen van gedrag en cognitie, in vergelijking met de placebogroep. Naast het directe voordeel voor personen die getroffen zijn door FraX, zijn de bevindingen van het voorgestelde onderzoek waarschijnlijk zeer relevant voor subgroepen van (momenteel) idiopathische ontwikkelingsstoornissen, zoals autisme, die mogelijk gemeenschappelijke pathofysiologische ziektemechanismen delen met FraX. Dergelijke gedeelde mechanismen kunnen optreden via kruisende paden waarbij de FMR1-eiwitfunctie betrokken is of als gevolg van overeenkomsten in de bijdrage van cholinerge disfunctie aan cognitieve en gedragsstoornissen.