Randomiseret kontrolleret undersøgelse af Donepezil i Fragilt X-syndrom

Fragilt X-syndrom (FraX), en neuroudviklingsforstyrrelse forårsaget af mutationer i FMR1-genet, er den mest almindelige kendte arvelige årsag til kognitive og adfærdsmæssige handicap hos mennesker. Selvom forskningsfremskridt vedrørende FraX har været ekstraordinært på mange områder, er der stadig mange kritiske huller i viden. Især er der mangel på information om behandlinger designet til at imødegå de ofte alvorlige kognitive og adfærdsmæssige symptomer på FraX. Ligesom mange andre udviklingsforstyrrelser er beskrivelser af behandlinger for FraX, der findes i litteraturen, primært afledt af ukontrollerede casestudier eller serier, med både farmakologiske og adfærdsmæssige interventioner målrettet mod symptomer forbundet med fænomenologisk definerede "komorbide" diagnoser som AD/ HD, autismespektrumforstyrrelser (ASD) eller angstlidelser. Disse omstændigheder er suboptimale, da sådanne symptombaserede behandlinger repræsenterer et lavt niveau af specificitet med hensyn til den underliggende patogenese af kognitive og adfærdsmæssige problemer. Derfor er der i høj grad brug for ny forskning for at udvikle mere effektive, sygdomsspecifikke behandlinger til personer med FraX.

Konvergerende evidens fra vores forskningsgruppe og andre understøtter kraftigt en hypotese om funktionelle kolinerge underskud, der bidrager til kognitiv adfærdsdysfunktion i FraX. Disse beviser inkluderer: (1) abnormiteter i den kolinerge vejfunktion og neurokemi observeret med henholdsvis funktionel MRI og 1H-MRS i FraX, (2) en analyse af FMR1-ekspression under menneskelig fosterudvikling, hvilket indikerer særlig høj ekspression i kolinerge hjerneregioner, ( 3) abnormiteter i det kolinerge system påvist i muse- og fluemodellerne af FraX, (4) en analyse af den specifikke profil af kognitive og adfærdsmæssige mangler i FraX i forhold til den nuværende viden om funktioner i det kolinerge system, og (5) betydelige forbedringer i kognition og adfærd observeret hos 12 personer med FraX under et åbent forsøg med donepezil, en kolinesterasehæmmer. Derfor vil det foreslåede projekt bestå af et dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg med donepezil i 50 personer med FraX i alderen 12 til 29 år. Den primære hypotese er, at forsøgspersoner, der får donepezil, vil vise større forbedringer i specifikke mål for adfærd og kognition i forhold til placebogruppen. Ud over den direkte fordel for personer, der er ramt af FraX, vil resultaterne fra den foreslåede forskning sandsynligvis være yderst relevante for undergrupper af (aktuelt) idiopatiske udviklingsforstyrrelser, såsom autisme, der kan dele fælles patofysiologiske sygdomsmekanismer med FraX. Sådanne delte mekanismer kan forekomme gennem krydsende veje, der involverer FMR1-proteinfunktion eller som et resultat af ligheder i bidraget fra kolinerg dysfunktion til kognitiv og adfærdsmæssig handicap.