帕唑帕尼联合 PCI-24781 治疗转移性实体瘤患者的 I 期耐受性、疗效和安全性研究

纳入标准：

1. 患者必须在执行特定于研究的程序或评估之前提供书面知情同意书，并且必须愿意坚持治疗和随访。
2. 年龄 ≥ 18 岁

3. Ia 期：患者必须具有组织学或细胞学证明的转移性实体瘤恶性肿瘤。 Ib 期：患者必须经组织学或细胞学证实为以下肿瘤类型之一的局部晚期实体瘤恶性肿瘤：

   1. 肾细胞癌（N = 20 名患者）（队列 A）
   2. 非间变性甲状腺癌（N = 20 名患者）（队列 B）允许提供原发或转移部位的组织学文件。
   3. 软组织肉瘤（N = 20 名患者）（队列 C）。 患者必须在先前的治疗中取得进展。
   4. 卵巢癌（N = 20 名患者）（队列 D）
4. RECIST 1.1 可测量的疾病
5. Ia 期：患者可能有新发转移性疾病，或尽管接受过任何数量的先前治疗但有记录的进展。 患者必须没有治愈或其他有效的治疗选择。 Ib 期：患者可能接受过任何数量的既往治疗或既往帕唑帕尼。
6. 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态为 0-1
7. 除脱发外，所有化疗或放疗相关毒性均降至 1 级或更低
8. 患者必须距离上次标准治疗或实验性治疗至少 4 周或五个半衰期（以较短者为准），但既往接受过帕唑帕尼的患者符合资格但不得在过去两周内接受过。
9. 在帕唑帕尼/PCI-24781 的第一剂之前，患者必须距离最后一次放射治疗剂量、肽受体放射性核素治疗 (PRRT)、手术或肿瘤栓塞至少 28 天

10. 如果女性符合以下条件，则她有资格进入并参与本研究：

    1. 非生育潜力（即生理上无法怀孕），包括任何有过以下经历的女性：

       • 子宫切除术
       • 双侧卵巢切除术（卵巢切除术）
       • 双侧输卵管结扎术
       • 不使用激素替代疗法 (HRT) 的绝经后受试者必须经历月经完全停止 ≥ 1 年并且年龄大于 45 岁，或者在有疑问的情况下，促卵泡激素 (FSH) 值 >40毫国际单位每毫升 (mIU/mL) 和雌二醇值 < 40pg/mL (<140 pmol/L)。 使用 HRT 的受试者必须经历月经完全停止 >= 1 年且年龄大于 45 岁，或者在开始 HRT 之前根据 FSH 和雌二醇浓度有绝经的书面证据

    2. 生育潜力，包括任何女性在研究治疗的第一次给药前 2 周内血清妊娠试验呈阴性，最好尽可能接近第一次给药，并同意使用充分的避孕措施。 Novartis Pharmaceuticals 可接受的避孕方法如下：

       • 在接触研究产品前 14 天、整个给药期间以及最后一剂研究产品后至少 21 天完全戒除性交
       • 口服避孕药，联合使用或单独使用孕激素
       • 注射孕激素
       • 雌激素阴道环
       • 经皮避孕贴
       • 每年记录失败率低于 1% 的宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)
       • 在女性受试者进入研究之前男性伴侣绝育（输精管切除术并记录无精子症），并且该男性是该受试者的唯一伴侣
       • 双重屏障方法：避孕套和封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）和阴道杀精剂（泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂）
       • 哺乳期女性受试者应在第一次研究药物给药前停止哺乳，并应在整个治疗期间和最后一次研究药物给药后 14 天内停止哺乳。

11. 如下定义的足够的器官系统功能

    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) 1.5 X 109/L
    • 血红蛋白 9 克/分升（5.6 毫摩尔/升）
    • 血小板 100 X 109/L
    • 凝血酶原时间 (PT) 或国际标准化比率 (INR) 1.2 X 正常上限 (ULN)
    • 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) 1.2 X ULN
    • 总胆红素 1.5 X ULN
    • 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) 2.5 X ULN
    • 血清肌酐 <1.5 x ULN 或者，如果 >1.5 mg/dL：计算的肌酐清除率 50 mL/min 尿蛋白与肌酐比值 (UPC) e <1
12. 受试者在筛选评估后的 7 天内可能没有输血。
13. 如果接受抗凝治疗的受试者的 INR 在所需抗凝水平的推荐范围内，则受试者符合条件。
14. 如果增加的胆红素是唯一符合的方案排除标准，则不会排除因吉尔伯特病而胆红素增加的患者。
15. 不允许胆红素和 AST/ALT 同时升高超过 1.0 x ULN（正常上限）。
16. 如果 UPC ≥1，则必须评估 24 小时尿蛋白。 受试者的 24 小时尿蛋白值必须 <1 g 才有资格。

5.1.2 排除标准

1. 除宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、非肌层浸润性膀胱癌外，患有其他原发性恶性肿瘤的患者在进入研究时接受积极治疗。
2. 中枢神经系统 (CNS) 转移或软脑膜癌病的病史或临床证据，先前治疗过 CNS 转移的个体除外。

3. 临床上显着的胃肠道异常可能会增加胃肠道出血的风险，包括但不限于：

   • 活动性消化性溃疡病
   • 已知有出血风险的腔内转移性病灶
   • 炎症性肠病（例如 溃疡性结肠炎、克罗恩氏病）或其他会增加穿孔风险的胃肠道疾病
   • 开始研究治疗前 28 天内有腹瘘、胃肠道穿孔或腹内脓肿病史

4. 可能影响研究产品吸收的具有临床意义的胃肠道异常包括但不限于：

   • 吸收不良综合征
   • 胃或小肠的大切除术。
5. 存在已知的活动性丙型肝炎病毒 (HCV) 或活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染、人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病史或其他不受控制的全身感染
6. 使用 Bazett 公式校正的 QT 间期 (QTc) > 480 毫秒
7. 同时使用已知会延长或导致 QT 间期延长的药物

8. 过去 6 个月内任何一种或多种以下心血管疾病的病史：

   • 心脏血管成形术或支架术
   • 心肌梗塞
   • 不稳定型心绞痛
   • 冠状动脉搭桥手术
   • 有症状的外周血管疾病
9. 纽约心脏协会 (NYHA) 定义的 III 级或 IV 级充血性心力衰竭，参见附录 A

10. 高血压控制不佳 [定义为收缩压 (SBP) ≥ 160 mmHg 或舒张压 (DBP) ≥ 100 (mmHg)。

    注意：在进入研究之前允许开始或调整抗高血压药物。 BP 必须重新评估两次，间隔至少 1 小时；在这些情况下，每次血压评估的平均（3 个读数）收缩压/舒张压值必须 <160/100 mmHg 才能使受试者符合研究条件。

11. 脑血管意外史，包括短暂性脑缺血发作 (TIA)
12. 过去 6 个月内有肺栓塞或未经治疗的深静脉血栓形成 (DVT) 病史注意：近期发生 DVT 并接受治疗性抗凝治疗（包括 Coumadin 或任何低分子肝素）至少 6 周的患者符合条件
13. 研究药物首次给药前 28 天内的既往大手术或外伤和/或存在任何不愈合伤口、骨折或溃疡（导管放置等手术不被认为是大手术）
14. 活动性出血或出血素质的证据
15. 任何可能影响受试者安全、提供知情同意或遵守研究程序的严重和/或不稳定的预先存在的医疗、精神病或其他状况
16. 在首次服用研究药物之前和研究期间不能或不愿意停止使用违禁药物至少 14 天或药物的五个半衰期（以较短者为准）