Fáze I studie snášenlivosti, účinnosti a bezpečnosti pazopanibu v kombinaci s PCI-24781 u pacientů s metastatickými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí před provedením postupů nebo hodnocení specifických pro studii poskytnout písemný informovaný souhlas a musí být ochotni dodržovat léčbu a sledování.
2. Věk ≥ 18 let

3. Fáze Ia: Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky doložené metastatické solidní nádorové zhoubné nádory. Fáze Ib: Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzené lokálně pokročilé, solidní nádorové zhoubné nádory jednoho z následujících typů nádorů:

   1. Karcinom ledvin (N = 20 pacientů) (Kohorta A)
   2. Neanaplastický karcinom štítné žlázy (N = 20 pacientů) (Kohorta B) Je povolena dokumentace histologie z primárního nebo metastatického ložiska.
   3. Sarkom měkkých tkání (N = 20 pacientů) (Kohorta C). Pacienti museli mít progresi v předchozí linii terapie.
   4. Karcinom vaječníků (N = 20 pacientek) (Kohorta D)
4. Onemocnění měřitelné podle RECIST 1.1
5. Fáze Ia: Pacienti mohou mít de novo metastatické onemocnění nebo zdokumentovanou progresi navzdory libovolnému počtu předchozích terapií. Pacienti nesmí mít k dispozici žádné léčebné nebo jiné účinné terapeutické možnosti. Fáze Ib: Pacienti mohli podstoupit jakýkoli počet předchozích léčeb nebo předchozí léčbu pazopanibem.
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
7. Vyřešení všech toxicit souvisejících s chemoterapií nebo zářením na stupeň závažnosti 1 nebo nižší s výjimkou alopecie
8. Pacient musí mít alespoň 4 týdny nebo pět poločasů (podle toho, co je kratší) od poslední standardní nebo experimentální terapie, s výjimkou pacientů, kteří již dříve dostávali pazopanib, ale nesmějí jej dostávat v posledních dvou týdnech.
9. Před první dávkou pazopanibu/PCI-24781 musí být pacientům alespoň 28 dní od poslední dávky radioterapie, radionuklidové terapie peptidových receptorů (PRRT), operace nebo embolizace tumoru

10. Žena je způsobilá vstoupit a zúčastnit se této studie, pokud je z:

    1. Neplodnost (tj. fyziologicky neschopná otěhotnět), včetně jakékoli ženy, která měla:

       • Hysterektomie
       • Bilaterální ooforektomie (ovarektomie)
       • Oboustranná tubární ligace
       • Postmenopauzální subjekty, které neužívají hormonální substituční terapii (HRT), musí mít úplné zastavení menstruace po dobu ≥ 1 roku a být starší 45 let, nebo ve sporných případech musí mít hodnotu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) > 40 mili-mezinárodní jednotky na mililitr (mIU/ml) a hodnota estradiolu < 40 pg/ml (<140 pmol/l). Subjekty užívající HRT musely zaznamenat úplné zastavení menstruace na >= 1 rok a být starší 45 let NEBO měly zdokumentované známky menopauzy na základě koncentrací FSH a estradiolu před zahájením HRT

    2. Potenciál otěhotnět, včetně jakékoli ženy, která měla negativní těhotenský test v séru během 2 týdnů před první dávkou hodnocené léčby, pokud možno co nejblíže první dávce, a souhlasí s použitím adekvátní antikoncepce. Přijatelné antikoncepční metody společnosti Novartis Pharmaceuticals, pokud jsou používány důsledně a v souladu s etiketou produktu a pokyny lékaře, jsou následující:

       • Úplná abstinence od pohlavního styku po dobu 14 dnů před expozicí hodnocenému přípravku, po dobu dávkování a po dobu nejméně 21 dnů po poslední dávce hodnoceného přípravku
       • Perorální antikoncepce, buď kombinovaná, nebo samotný gestagen
       • Injekční gestagen
       • Estrogenní vaginální kroužek
       • Perkutánní antikoncepční náplasti
       • Nitroděložní tělísko (IUD) nebo nitroděložní systém (IUS) s dokumentovanou mírou selhání nižší než 1 % za rok
       • Sterilizace mužského partnera (vazektomie s dokumentací azoospermie) před vstupem ženského subjektu do studie a tento muž je jediným partnerem tohoto subjektu
       • Metoda s dvojitou bariérou: kondom a okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) s vaginálním spermicidním prostředkem (pěna/gel/film/krém/čípek)
       • Subjekty, které kojí, by měly přerušit kojení před první dávkou studovaného léčiva a měly by se zdržet kojení po celou dobu léčby a 14 dní po poslední dávce studovaného léčiva.

11. Přiměřená funkce orgánového systému, jak je definováno níže

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) 1,5 X 109/l
    • Hemoglobin 9 g/dl (5,6 mmol/l)
    • Krevní destičky 100 X 109/L
    • Protrombinový čas (PT) nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) 1,2 x horní hranice normálu (ULN)
    • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) 1,2 X ULN
    • Celkový bilirubin 1,5 X ULN
    • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) 2,5 x ULN
    • Sérový kreatinin <1,5 x ULN Nebo, pokud >1,5 mg/dl: Vypočtená clearance kreatininu 50 ml/min Poměr proteinů v moči ke kreatininu (UPC) e <1
12. Subjekty nemusely mít transfuzi do 7 dnů od screeningového hodnocení.
13. Subjekty, které dostávají antikoagulační terapii, jsou způsobilé, pokud je jejich INR v doporučeném rozmezí pro požadovanou úroveň antikoagulace.
14. Pacienti se zvýšeným bilirubinem v důsledku Gilbertsovy choroby nebudou vyloučeni, pokud je zvýšený bilirubin jediným splněným kritériem vyloučení protokolu.
15. Současné zvýšení bilirubinu a AST/ALT nad 1,0 x ULN (horní hranice normy) není povoleno.
16. Je-li UPC ≥1, musí být stanovena 24hodinová bílkovina v moči. Subjekty musí mít hodnotu proteinu v moči za 24 hodin < 1 g, aby byly způsobilé.

5.1.2 Kritéria vyloučení

1. Pacienti s jinými primárními malignitami, kteří byli v době vstupu do studie léčeni, jinými než karcinomem in situ děložního čípku, nemelanomovým karcinomem kůže, nesvalově invazivním karcinomem močového měchýře.
2. Anamnéza nebo klinický průkaz metastáz do centrálního nervového systému (CNS) nebo leptomeningeální karcinomatózy, s výjimkou jedinců, kteří již dříve léčili metastázy do CNS.

3. Klinicky významné gastrointestinální abnormality, které mohou zvýšit riziko gastrointestinálního krvácení, včetně, ale bez omezení na:

   • Aktivní peptický vřed
   • Známá intraluminální metastatická léze/léze s rizikem krvácení
   • Zánětlivá onemocnění střev (např. ulcerózní kolitida, Crohnova choroba) nebo jiné gastrointestinální stavy se zvýšeným rizikem perforace
   • Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo nitrobřišního abscesu během 28 dnů před zahájením léčby ve studii

4. Klinicky významné gastrointestinální abnormality, které mohou ovlivnit vstřebávání zkoušeného přípravku, včetně, ale bez omezení na:

   • Malabsorpční syndrom
   • Velká resekce žaludku nebo tenkého střeva.
5. Přítomnost známé aktivní virové hepatitidy C (HCV) nebo aktivní virové hepatitidy B (HBV), anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) nebo jiné nekontrolované systémové infekce
6. Opravený interval QT (QTc) > 480 ms pomocí Bazettova vzorce
7. Současné užívání léků, o kterých je známo, že prodlužují nebo způsobují prodloužení QT

8. Anamnéza jednoho nebo více z následujících kardiovaskulárních stavů během posledních 6 měsíců:

   • Srdeční angioplastika nebo stentování
   • Infarkt myokardu
   • Nestabilní angina pectoris
   • Operace bypassu koronární tepny
   • Symptomatické onemocnění periferních cév
9. Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV, jak je definováno New York Heart Association (NYHA), viz příloha A

10. Špatně kontrolovaná hypertenze [definovaná jako systolický krevní tlak (SBP) ≥160 mmHg nebo diastolický krevní tlak (DBP) ≥ 100 (mmHg].

    Poznámka: Zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace (léků) je povolena před vstupem do studie. TK musí být znovu zhodnocen při dvou příležitostech, které jsou odděleny minimálně 1 hodinou; v každém z těchto případů musí být průměr (ze 3 měření) hodnoty systolického krevního tlaku/diastolického krevního tlaku z každého hodnocení krevního tlaku <160/100 mmHg, aby byl subjekt způsobilý pro studii.

11. Anamnéza cerebrovaskulární příhody, včetně tranzitorní ischemické ataky (TIA)
12. Plicní embolie nebo neléčená hluboká žilní trombóza (DVT) v anamnéze během posledních 6 měsíců Poznámka: Pacienti s nedávnou DVT, kteří byli léčeni terapeutickou antikoagulací včetně Coumadinu nebo jakéhokoli nízkomolekulárního heparinu po dobu alespoň 6 týdnů, jsou způsobilí
13. Předchozí velký chirurgický zákrok nebo trauma během 28 dnů před první dávkou studovaného léku a/nebo přítomnost jakékoli nehojící se rány, zlomeniny nebo vředu (postupy, jako je umístění katétru, které se nepovažuje za velké)
14. Důkaz aktivního krvácení nebo krvácivé diatézy
15. Jakýkoli závažný a/nebo nestabilní již existující zdravotní, psychiatrický nebo jiný stav, který by mohl narušit bezpečnost subjektu, poskytnutí informovaného souhlasu nebo dodržování postupů studie
16. Neschopnost nebo ochota přerušit užívání zakázaných léků po dobu alespoň 14 dnů nebo pěti poločasů rozpadu léku (podle toho, co je kratší) před první dávkou studovaného léku a po dobu trvání studie