Étude de phase I sur la tolérance, l'efficacité et l'innocuité du pazopanib en association avec le PCI-24781 chez des patients atteints de tumeurs solides métastatiques

Critère d'intégration:

1. Les patients doivent fournir un consentement éclairé écrit avant l'exécution de procédures ou d'évaluations spécifiques à l'étude, et doivent être disposés à adhérer au traitement et au suivi.
2. Âge ≥ 18 ans

3. Phase Ia : Les patients doivent avoir des tumeurs malignes solides métastatiques documentées histologiquement ou cytologiquement. Phase Ib : les patients doivent avoir des tumeurs malignes solides localement avancées confirmées histologiquement ou cytologiquement de l'un des types de tumeurs suivants :

   1. Carcinome à cellules rénales (N = 20 patients) (Cohorte A)
   2. Carcinome thyroïdien non anaplasique (N = 20 patients) (Cohorte B) La documentation de l'histologie d'un site primitif ou métastatique est autorisée.
   3. Sarcome des tissus mous (N = 20 patients) (Cohorte C). Les patients doivent avoir progressé dans une ligne de traitement antérieure.
   4. Carcinome ovarien (N = 20 patientes) (Cohorte D)
4. Maladie mesurable par RECIST 1.1
5. Phase Ia : les patients peuvent avoir une maladie métastatique de novo ou une progression documentée malgré un certain nombre de traitements antérieurs. Les patients ne doivent avoir aucune option curative ou thérapeutique efficace disponible. Phase Ib : les patients peuvent avoir reçu un certain nombre de traitements antérieurs ou avoir déjà reçu du pazopanib.
6. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
7. Résolution de toutes les toxicités liées à la chimiothérapie ou à la radiothérapie jusqu'à un degré de gravité 1 ou inférieur, à l'exception de l'alopécie
8. Le patient doit avoir au moins 4 semaines ou cinq demi-vies (selon la plus courte) depuis le dernier traitement standard ou expérimental, sauf que les patients qui ont déjà reçu du pazopanib sont éligibles mais ne doivent pas l'avoir reçu au cours des deux dernières semaines.
9. Les patients doivent être au moins 28 jours après la dernière dose de radiothérapie, la thérapie par radionucléide des récepteurs peptidiques (PRRT), la chirurgie ou l'embolisation tumorale avant la première dose de pazopanib/PCI-24781

10. Une femme est éligible pour entrer et participer à cette étude si elle est :

    1. Potentiel de non-procréation (c'est-à-dire physiologiquement incapable de devenir enceinte), y compris toute femme qui a eu :

       • Une hystérectomie
       • Une ovariectomie bilatérale (ovariectomie)
       • Une ligature bilatérale des trompes
       • Les sujets post-ménopausiques n'utilisant pas de traitement hormonal substitutif (THS) doivent avoir connu un arrêt total des menstruations pendant ≥ 1 an et être âgés de plus de 45 ans ou, dans les cas douteux, avoir une valeur d'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 milli-unités internationales par millilitre (mIU/mL) et une valeur d'estradiol < 40pg/mL (<140 pmol/L). Les sujets utilisant un THS doivent avoir connu un arrêt total des menstruations pendant> = 1 an et être âgés de plus de 45 ans OU avoir eu des preuves documentées de ménopause sur la base des concentrations de FSH et d'estradiol avant le début du THS

    2. Potentiel de procréer, y compris toute femme qui a eu un test de grossesse sérique négatif dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude, de préférence aussi près que possible de la première dose, et accepte d'utiliser une contraception adéquate. Les méthodes contraceptives acceptables de Novartis Pharmaceuticals, lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et conformément à la fois à l'étiquette du produit et aux instructions du médecin, sont les suivantes :

       • Abstinence complète de rapports sexuels pendant 14 jours avant l'exposition au produit expérimental, pendant toute la période de dosage et pendant au moins 21 jours après la dernière dose du produit expérimental
       • Contraceptif oral, combiné ou progestatif seul
       • Progestatif injectable
       • Anneau vaginal oestrogénique
       • Patchs contraceptifs percutanés
       • Dispositif intra-utérin (DIU) ou système intra-utérin (SIU) avec un taux d'échec documenté inférieur à 1 % par an
       • Stérilisation du partenaire masculin (vasectomie avec documentation de l'azoospermie) avant l'entrée du sujet féminin dans l'étude, et cet homme est le seul partenaire pour ce sujet
       • Méthode double barrière : préservatif et cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec un agent spermicide vaginal (mousse/gel/film/crème/suppositoire)
       • Les sujets féminins qui allaitent doivent interrompre l'allaitement avant la première dose du médicament à l'étude et doivent s'abstenir d'allaiter pendant toute la période de traitement et pendant 14 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

11. Fonction adéquate du système organique tel que défini ci-dessous

    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) 1,5 X 109/L
    • Hémoglobine 9 g/dL (5,6 mmol/L)
    • Plaquettes 100 X 109/L
    • Temps de prothrombine (TP) ou rapport normalisé international (INR) 1,2 X limite supérieure de la normale (LSN)
    • Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) 1,2 X LSN
    • Bilirubine totale 1,5 X LSN
    • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) 2,5 X LSN
    • Créatinine sérique < 1,5 x LSN Ou, si > 1,5 mg/dL : clairance de la créatinine calculée 50 mL/min Rapport protéines urinaires/créatinine (UPC) e < 1
12. Les sujets peuvent ne pas avoir reçu de transfusion dans les 7 jours suivant l'évaluation de dépistage.
13. Les sujets recevant un traitement anticoagulant sont éligibles si leur INR se situe dans la plage recommandée pour le niveau d'anticoagulation souhaité.
14. Les patients présentant une augmentation de la bilirubine due à la maladie de Gilbert ne seront pas exclus si l'augmentation de la bilirubine est le seul critère d'exclusion du protocole rempli.
15. Les élévations concomitantes de la bilirubine et de l'AST/ALT au-dessus de 1,0 x LSN (limite supérieure de la normale) ne sont pas autorisées.
16. Si UPC ≥1, alors une protéine urinaire de 24 heures doit être évaluée. Les sujets doivent avoir une valeur de protéines urinaires sur 24 heures inférieure à 1 g pour être éligibles.

5.1.2 Critères d'exclusion

1. Patients atteints d'autres tumeurs malignes primaires recevant un traitement actif au moment de l'entrée dans l'étude, autre que le carcinome in situ du col de l'utérus, le cancer de la peau non mélanome, le cancer de la vessie non invasif musculaire.
2. Antécédents ou preuves cliniques de métastases du système nerveux central (SNC) ou de carcinomatose leptoméningée, sauf pour les personnes qui ont déjà traité des métastases du SNC.

3. Anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant augmenter le risque de saignement gastro-intestinal, y compris, mais sans s'y limiter :

   • Ulcère peptique actif
   • Lésion(s) métastatique(s) intraluminale(s) connue(s) avec risque de saignement
   • Maladie intestinale inflammatoire (par ex. colite ulcéreuse, maladie de Crohn), ou d'autres affections gastro-intestinales avec risque accru de perforation
   • Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude

4. Anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant affecter l'absorption du produit expérimental, y compris, mais sans s'y limiter :

   • Syndrome de malabsorption
   • Résection majeure de l'estomac ou de l'intestin grêle.
5. Présence d'une infection active connue du virus de l'hépatite C (VHC) ou du virus de l'hépatite B (VHB), antécédents de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou d'une autre infection systémique non contrôlée
6. Intervalle QT corrigé (QTc) > 480 ms en utilisant la formule de Bazett
7. Utilisation concomitante de médicaments connus pour prolonger ou provoquer un allongement de l'intervalle QT

8. Antécédents d'une ou plusieurs des affections cardiovasculaires suivantes au cours des 6 derniers mois :

   • Angioplastie cardiaque ou stenting
   • Infarctus du myocarde
   • Une angine instable
   • Chirurgie de greffe de pontage coronarien
   • Maladie vasculaire périphérique symptomatique
9. Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV, telle que définie par la New York Heart Association (NYHA), voir l'annexe A

10. Hypertension mal contrôlée [définie comme une pression artérielle systolique (PAS) ≥ 160 mmHg ou une pression artérielle diastolique (PAD) ≥ 100 (mmHg).

    Remarque : L'initiation ou l'ajustement des médicaments antihypertenseurs est autorisé avant l'entrée à l'étude. La TA doit être réévaluée à deux reprises espacées d'au moins 1 heure ; à chacune de ces occasions, la moyenne (sur 3 lectures) des valeurs de pression artérielle systolique/pression artérielle diastolique de chaque évaluation de la pression artérielle doit être <160/100 mmHg pour qu'un sujet soit éligible à l'étude.

11. Antécédents d'accident vasculaire cérébral, y compris accident ischémique transitoire (AIT)
12. Antécédents d'embolie pulmonaire ou de thrombose veineuse profonde (TVP) non traitée au cours des 6 derniers mois
13. Chirurgie majeure ou traumatisme antérieur dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude et/ou présence d'une plaie, d'une fracture ou d'un ulcère non cicatrisant (procédures telles que la mise en place d'un cathéter non considérées comme majeures)
14. Preuve de saignement actif ou de diathèse hémorragique
15. Toute condition médicale, psychiatrique ou autre préexistante grave et / ou instable qui pourrait interférer avec la sécurité du sujet, la fourniture d'un consentement éclairé ou le respect des procédures d'étude
16. Incapable ou refusant d'arrêter l'utilisation de médicaments interdits pendant au moins 14 jours ou cinq demi-vies d'un médicament (selon la plus courte) avant la première dose du médicament à l'étude et pour la durée de l'étude