Badanie fazy I tolerancji, skuteczności i bezpieczeństwa stosowania pazopanibu w skojarzeniu z PCI-24781 u pacjentów z przerzutowymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci muszą wyrazić pisemną świadomą zgodę przed wykonaniem procedur lub ocen związanych z badaniem i muszą być chętni do przestrzegania leczenia i obserwacji.
2. Wiek ≥ 18 lat

3. Faza Ia: Pacjenci muszą mieć udokumentowane histologicznie lub cytologicznie przerzutowe nowotwory lite. Faza Ib: Pacjenci muszą mieć potwierdzony histologicznie lub cytologicznie miejscowo zaawansowany guz lity jednego z następujących typów nowotworów:

   1. Rak nerkowokomórkowy (N = 20 pacjentów) (Kohorta A)
   2. Nieanaplastyczny rak tarczycy (N = 20 pacjentów) (kohorta B) Dozwolona jest dokumentacja histologiczna ogniska pierwotnego lub przerzutowego.
   3. Mięsak tkanek miękkich (N = 20 pacjentów) (Kohorta C). Pacjenci muszą mieć progresję w poprzedniej linii leczenia.
   4. Rak jajnika (N = 20 pacjentek) (Kohorta D)
4. Mierzalna choroba wg RECIST 1.1
5. Faza Ia: Pacjenci mogą mieć przerzuty de novo lub udokumentowaną progresję pomimo dowolnej liczby wcześniejszych terapii. Pacjenci nie mogą mieć możliwości wyleczenia ani innych skutecznych opcji terapeutycznych. Faza Ib: Pacjenci mogli mieć wcześniej dowolną liczbę zabiegów lub pazopanib.
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
7. Ustąpienie wszystkich toksyczności związanych z chemioterapią lub promieniowaniem do stopnia ciężkości 1 lub niższego, z wyjątkiem łysienia
8. Pacjent musi mieć co najmniej 4 tygodnie lub pięć okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) od ostatniej standardowej lub eksperymentalnej terapii, z wyjątkiem pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej pazopanib, ale nie mogli go otrzymywać w ciągu ostatnich dwóch tygodni.
9. Pacjentom musi upłynąć co najmniej 28 dni od ostatniej dawki radioterapii, terapii radionuklidem receptora peptydowego (PRRT), zabiegu chirurgicznego lub embolizacji guza przed pierwszą dawką pazopanibu/PCI-24781

10. Kobieta może wziąć udział w tym badaniu, jeśli:

    1. Zdolność do zajścia w ciążę (tj. fizjologiczna niezdolność do zajścia w ciążę), w tym każda kobieta, która miała:

       • Histerektomia
       • Obustronne wycięcie jajników (owariektomia)
       • Obustronne podwiązanie jajowodów
       • Jest po menopauzie Pacjentki niestosujące hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) muszą doświadczyć całkowitego ustania miesiączkowania na ≥ 1 rok i być w wieku powyżej 45 lat lub, w wątpliwych przypadkach, mieć wartość hormonu folikulotropowego (FSH) > 40 mili-międzynarodowe jednostki na mililitr (mIU/mL) i wartość estradiolu < 40pg/mL (<140 pmol/L). Kobiety stosujące HTZ musiały doświadczyć całkowitego ustania miesiączki na >= 1 rok i być w wieku powyżej 45 lat LUB mieć udokumentowane objawy menopauzy na podstawie stężeń FSH i estradiolu przed rozpoczęciem HTZ

    2. Zdolność do zajścia w ciążę, w tym każda kobieta, która miała ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku, najlepiej jak najbliżej pierwszej dawki, i zgadza się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji. Dopuszczalne metody antykoncepcji firmy Novartis Pharmaceuticals, jeśli są stosowane konsekwentnie i zgodnie zarówno z etykietą produktu, jak i zaleceniami lekarza, są następujące:

       • Całkowita abstynencja seksualna przez 14 dni przed ekspozycją na badany produkt, przez cały okres dawkowania i co najmniej 21 dni po ostatniej dawce badanego produktu
       • Doustny środek antykoncepcyjny, złożony lub sam progestagen
       • Progestagen do wstrzykiwań
       • Estrogenowy pierścień dopochwowy
       • Przezskórne plastry antykoncepcyjne
       • Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) lub system wewnątrzmaciczny (IUS) z udokumentowaną awaryjnością mniejszą niż 1% rocznie
       • Sterylizacja partnera płci męskiej (wazektomia z udokumentowaniem azoospermii) przed włączeniem kobiety do badania, a ten mężczyzna jest jedynym partnerem tej osoby
       • Metoda podwójnej bariery: prezerwatywa i kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym dopochwowym (pianka/żel/folia/krem/czopek)
       • Kobiety w okresie laktacji powinny przerwać karmienie piersią przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i powstrzymać się od karmienia piersią przez cały okres leczenia i przez 14 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

11. Odpowiednia funkcja układu narządów, jak zdefiniowano poniżej

    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) 1,5 X 109/l
    • Hemoglobina 9 g/dl (5,6 mmol/l)
    • Płytki krwi 100 X 109/L
    • Czas protrombinowy (PT) lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) 1,2 X górna granica normy (GGN)
    • Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) 1,2 x GGN
    • Bilirubina całkowita 1,5 X GGN
    • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) 2,5 X GGN
    • Stężenie kreatyniny w surowicy <1,5 x GGN Lub, jeśli >1,5 mg/dl: obliczony klirens kreatyniny 50 ml/min Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPC) e <1
12. Pacjenci mogli nie mieć transfuzji w ciągu 7 dni od oceny przesiewowej.
13. Pacjenci otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe kwalifikują się, jeśli ich INR mieści się w zalecanym zakresie dla pożądanego poziomu antykoagulacji.
14. Pacjenci ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w przebiegu choroby Gilberta nie będą wykluczani, jeśli jedynym spełnionym kryterium wykluczenia z protokołu jest podwyższone stężenie bilirubiny.
15. Jednoczesne zwiększenie stężenia bilirubiny i AST/ALT powyżej 1,0 x GGN (górna granica normy) jest niedozwolone.
16. Jeśli UPC ≥1, należy ocenić białko w 24-godzinnym moczu. Pacjenci muszą mieć 24-godzinną wartość białka w moczu <1 g, aby się zakwalifikować.

5.1.2 Kryteria wykluczenia

1. Pacjenci z innymi pierwotnymi nowotworami złośliwymi otrzymującymi aktywne leczenie w momencie włączenia do badania, innymi niż rak in situ szyjki macicy, nieczerniakowy rak skóry, nieinwazyjny rak pęcherza moczowego.
2. Historia lub dowody kliniczne przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub raka opon mózgowo-rdzeniowych, z wyjątkiem osób, które wcześniej leczyły przerzuty do OUN.

3. Klinicznie istotne nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, w tym między innymi:

   • Aktywna choroba wrzodowa
   • Znane zmiany przerzutowe do światła jelita z ryzykiem krwawienia
   • Choroby zapalne jelit (np. wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna) lub inne stany żołądkowo-jelitowe ze zwiększonym ryzykiem perforacji
   • Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

4. Klinicznie istotne nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe, które mogą wpływać na wchłanianie badanego produktu, w tym między innymi:

   • Zespół złego wchłaniania
   • Duża resekcja żołądka lub jelita cienkiego.
5. Obecność znanego aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) lub aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV), historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub inne niekontrolowane zakażenie ogólnoustrojowe
6. Skorygowany odstęp QT (QTc) > 480 ms za pomocą wzoru Bazetta
7. Jednoczesne stosowanie leków, o których wiadomo, że wydłużają lub powodują wydłużenie odstępu QT

8. Historia jednego lub więcej z następujących stanów sercowo-naczyniowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy:

   • Angioplastyka serca lub stentowanie
   • Zawał mięśnia sercowego
   • Niestabilna dławica piersiowa
   • Operacja pomostowania aortalno-wieńcowego
   • Objawowa choroba naczyń obwodowych
9. Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV, zgodnie z definicją New York Heart Association (NYHA), patrz Załącznik A

10. Źle kontrolowane nadciśnienie [zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi (SBP) ≥160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) ≥100 (mmHg).

    Uwaga: Rozpoczęcie lub dostosowanie leków przeciwnadciśnieniowych jest dozwolone przed włączeniem do badania. BP należy ponownie ocenić dwukrotnie, w odstępie co najmniej 1 godziny; w każdym z tych przypadków średnia (z 3 odczytów) wartości skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi z każdej oceny ciśnienia krwi musi wynosić <160/100 mmHg, aby pacjent kwalifikował się do badania.

11. Historia incydentu naczyniowo-mózgowego, w tym przemijającego ataku niedokrwiennego (TIA)
12. Historia zatorowości płucnej lub nieleczonej zakrzepicy żył głębokich (DVT) w ciągu ostatnich 6 miesięcy Uwaga: Pacjenci z niedawno przebytą ZŻG, którzy byli leczeni terapeutycznymi lekami przeciwkrzepliwymi, w tym kumadyną lub jakąkolwiek heparyną drobnocząsteczkową przez co najmniej 6 tygodni, kwalifikują się
13. Przebyta poważna operacja lub uraz w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i/lub obecność jakiejkolwiek niegojącej się rany, złamania lub owrzodzenia (procedury takie jak umieszczenie cewnika nie są uważane za poważne)
14. Dowody aktywnego krwawienia lub skazy krwotocznej
15. Wszelkie poważne i/lub niestabilne istniejące wcześniej schorzenia medyczne, psychiatryczne lub inne, które mogłyby wpływać na bezpieczeństwo uczestnika, udzielenie świadomej zgody lub przestrzeganie procedur badania
16. Nie mogą lub nie chcą zaprzestać stosowania zabronionych leków przez co najmniej 14 dni lub pięć okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i na czas trwania badania