Estudo de Tolerabilidade, Eficácia e Segurança de Fase I do Pazopanibe em Combinação com PCI-24781 em Pacientes com Tumores Sólidos Metastáticos

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem fornecer consentimento informado por escrito antes da realização de procedimentos ou avaliações específicas do estudo e devem estar dispostos a aderir ao tratamento e acompanhamento.
2. Idade ≥ 18 anos

3. Fase Ia: Os pacientes devem ter tumores sólidos metastáticos documentados histologicamente ou citologicamente. Fase Ib: Os pacientes devem ter neoplasias sólidas localmente avançadas confirmadas histologicamente ou citologicamente de um dos seguintes tipos de tumor:

   1. Carcinoma de células renais (N = 20 pacientes) (Coorte A)
   2. Carcinoma de tireoide não anaplásico (N = 20 pacientes) (Coorte B) A documentação da histologia de um local primário ou metastático é permitida.
   3. Sarcoma de tecidos moles (N = 20 pacientes) (Coorte C). Os pacientes devem ter progredido em uma linha anterior de terapia.
   4. Carcinoma ovariano (N = 20 pacientes) (Coorte D)
4. Doença mensurável por RECIST 1.1
5. Fase Ia: Os pacientes podem ter doença metastática de novo ou progressão documentada, apesar de qualquer número de terapias anteriores. Os pacientes não devem ter curativos ou outras opções terapêuticas eficazes disponíveis. Fase Ib: Os doentes podem ter feito qualquer número de tratamentos anteriores ou pazopanib anterior.
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
7. Resolução de todas as toxicidades relacionadas à quimioterapia ou radiação para gravidade de Grau 1 ou inferior, exceto para alopecia
8. O paciente deve ter pelo menos 4 semanas ou cinco meias-vidas (o que for menor) desde a última terapia padrão ou experimental, exceto Os pacientes que receberam pazopanibe anteriormente são elegíveis, mas não devem tê-lo recebido nas últimas duas semanas.
9. Os pacientes devem ter pelo menos 28 dias desde a última dose de radioterapia, terapia com radionuclídeos receptores peptídicos (PRRT), cirurgia ou embolização do tumor antes da primeira dose de pazopanibe/PCI-24781

10. Uma mulher é elegível para entrar e participar neste estudo se ela for:

    1. Potencial não fértil (isto é, fisiologicamente incapaz de engravidar), incluindo qualquer mulher que tenha tido:

       • Uma histerectomia
       • Uma ooforectomia bilateral (ovariectomia)
       • Uma ligadura tubária bilateral
       • Está na pós-menopausa Indivíduos que não usam terapia de reposição hormonal (TRH) devem ter cessado totalmente a menstruação por ≥ 1 ano e ter mais de 45 anos de idade ou, em casos questionáveis, ter um valor de hormônio folículo estimulante (FSH) > 40 mili-unidades internacionais por mililitro (mIU/mL) e um valor de estradiol < 40pg/mL (<140 pmol/L). Indivíduos em uso de TRH devem ter cessado totalmente a menstruação por >= 1 ano e ter mais de 45 anos de idade OU ter evidências documentadas de menopausa com base nas concentrações de FSH e estradiol antes do início da TRH

    2. Potencial para engravidar, incluindo qualquer mulher que tenha tido um teste de gravidez sérico negativo dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo, preferencialmente o mais próximo possível da primeira dose, e concorda em usar contracepção adequada. Os métodos contraceptivos aceitáveis ​​da Novartis Pharmaceuticals, quando usados ​​consistentemente e de acordo com o rótulo do produto e as instruções do médico, são os seguintes:

       • Abstinência total de relações sexuais por 14 dias antes da exposição ao produto experimental, durante o período de dosagem e por pelo menos 21 dias após a última dose do produto experimental
       • Anticoncepcional oral, combinado ou progestágeno isolado
       • Progestágeno injetável
       • anel vaginal estrogênico
       • Adesivos anticoncepcionais percutâneos
       • Dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU) com uma taxa de falha documentada inferior a 1% ao ano
       • Esterilização do parceiro masculino (vasectomia com documentação de azoospermia) antes da entrada da mulher no estudo, e este homem é o único parceiro para essa pessoa
       • Método de barreira dupla: preservativo e capa oclusiva (diafragma ou capa cervical/abóbada) com agente espermicida vaginal (espuma/gel/filme/creme/supositório)
       • Indivíduos do sexo feminino que estão amamentando devem interromper a amamentação antes da primeira dose do medicamento do estudo e devem abster-se de amamentar durante o período de tratamento e por 14 dias após a última dose do medicamento do estudo.

11. Função adequada do sistema de órgãos conforme definido abaixo

    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) 1,5 X 109/L
    • Hemoglobina 9 g/dL (5,6 mmol/L)
    • Plaquetas 100 X 109/L
    • Tempo de protrombina (PT) ou razão normalizada internacional (INR) 1,2 X limite superior do normal (LSN)
    • Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) 1,2 X LSN
    • Bilirrubina total 1,5 X LSN
    • Alanina aminotransferase (ALT) e Aspartato aminotransferase (AST) 2,5 X LSN
    • Creatinina sérica <1,5 x LSN Ou, se >1,5 mg/dL: Depuração de creatinina calculada 50 mL/min Proteína de urina para relação de creatinina (UPC) e <1
12. Os indivíduos podem não ter recebido uma transfusão dentro de 7 dias após a avaliação de triagem.
13. Indivíduos recebendo terapia anticoagulante são elegíveis se seu INR estiver dentro da faixa recomendada para o nível desejado de anticoagulação.
14. Pacientes com aumento da bilirrubina devido à doença de Gilbert não serão excluídos, se o aumento da bilirrubina for o único critério de exclusão do protocolo atendido.
15. Elevações concomitantes de bilirrubina e AST/ALT acima de 1,0 x LSN (limite superior do normal) não são permitidas.
16. Se UPC ≥1, então uma proteína de urina de 24 horas deve ser avaliada. Os indivíduos devem ter um valor de proteína na urina de 24 horas <1 g para serem elegíveis.

5.1.2 Critérios de Exclusão

1. Pacientes com outras malignidades primárias recebendo tratamento ativo no momento da entrada no estudo, exceto carcinoma in situ do colo do útero, câncer de pele não melanoma, câncer de bexiga não invasivo muscular.
2. História ou evidência clínica de metástases do sistema nervoso central (SNC) ou carcinomatose leptomeníngea, exceto para indivíduos que tenham metástases do SNC previamente tratadas.

3. Anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que podem aumentar o risco de sangramento gastrointestinal, incluindo, entre outros:

   • Úlcera péptica ativa
   • Lesão(ões) metastática(s) intraluminal(is) conhecida(s) com risco de sangramento
   • Doença inflamatória intestinal (por ex. colite ulcerativa, doença de Crohn) ou outras condições gastrointestinais com risco aumentado de perfuração
   • História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal 28 dias antes do início do tratamento do estudo

4. Anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que podem afetar a absorção do produto experimental, incluindo, entre outras:

   • Síndrome de má absorção
   • Grande ressecção do estômago ou intestino delgado.
5. Presença de infecção ativa conhecida por vírus da hepatite C (HCV) ou vírus da hepatite B (HBV), história de vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou outra infecção sistêmica não controlada
6. Intervalo QT corrigido (QTc) > 480 mseg usando a fórmula de Bazett
7. Uso concomitante de medicamentos conhecidos por prolongar ou causar prolongamento do intervalo QT

8. Histórico de qualquer uma ou mais das seguintes condições cardiovasculares nos últimos 6 meses:

   • Angioplastia ou stent cardíaco
   • Infarto do miocárdio
   • angina instável
   • Cirurgia de revascularização miocárdica
   • Doença vascular periférica sintomática
9. Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV, conforme definido pela New York Heart Association (NYHA), consulte o Apêndice A

10. Hipertensão mal controlada [definida como pressão arterial sistólica (PAS) ≥160 mmHg ou pressão arterial diastólica (PAD) ≥ 100 (mmHg).

    Nota: O início ou ajuste do(s) medicamento(s) anti-hipertensivo(s) é permitido antes da entrada no estudo. A PA deve ser reavaliada em duas ocasiões com intervalo mínimo de 1 hora; em cada uma dessas ocasiões, a média (de 3 leituras) dos valores de pressão arterial sistólica/pressão arterial diastólica de cada avaliação da pressão arterial deve ser <160/100 mmHg para que um sujeito seja elegível para o estudo.

11. História de acidente vascular cerebral, incluindo ataque isquêmico transitório (AIT)
12. História de embolia pulmonar ou trombose venosa profunda (TVP) não tratada nos últimos 6 meses
13. Grande cirurgia prévia ou trauma dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e/ou presença de qualquer ferida, fratura ou úlcera que não cicatriza (procedimentos como colocação de cateter não são considerados graves)
14. Evidência de sangramento ativo ou diátese hemorrágica
15. Qualquer condição médica, psiquiátrica ou outra condição pré-existente séria e/ou instável que possa interferir na segurança do sujeito, no fornecimento de consentimento informado ou na conformidade com os procedimentos do estudo
16. Incapaz ou indisposto a interromper o uso de medicamentos proibidos por pelo menos 14 dias ou cinco meias-vidas de um medicamento (o que for mais curto) antes da primeira dose do medicamento do estudo e durante o estudo