Fase I tolerabilitet, effekt og sikkerhet studie av pazopanib i kombinasjon med PCI-24781 hos pasienter med metastatiske solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter må gi skriftlig informert samtykke før gjennomføring av studiespesifikke prosedyrer eller vurderinger, og må være villige til å følge behandling og oppfølging.
2. Alder ≥ 18 år

3. Fase Ia: Pasienter må ha histologisk eller cytologisk dokumenterte metastatiske solide tumormaligniteter. Fase Ib: Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet lokalt avanserte, solide tumormaligniteter av en av følgende tumortyper:

   1. Nyrecellekarsinom (N = 20 pasienter) (Kohort A)
   2. Ikke-anaplastisk skjoldbruskkjertelkarsinom (N = 20 pasienter) (Kohort B) Dokumentasjon av histologi fra primært eller metastatisk sted er tillatt.
   3. Bløtvevssarkom (N = 20 pasienter) (Kohort C). Pasienter må ha utviklet seg i en tidligere behandlingslinje.
   4. Ovariekarsinom (N = 20 pasienter) (Kohort D)
4. Målbar sykdom ved RECIST 1.1
5. Fase Ia: Pasienter kan ha de novo metastatisk sykdom, eller dokumentert progresjon til tross for et hvilket som helst antall tidligere terapier. Pasienter må ikke ha noen kurative eller andre effektive terapeutiske alternativer tilgjengelig. Fase Ib: Pasienter kan ha hatt et hvilket som helst antall tidligere behandlinger, eller tidligere pazopanib.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-1
7. Løsning av all kjemoterapi eller strålingsrelatert toksisitet til grad 1 eller lavere, bortsett fra alopecia
8. Pasienten må være minst 4 uker eller fem halveringstider (avhengig av hva som er kortest) fra siste standard- eller eksperimentell behandling, bortsett fra pasienter som har mottatt pazopanib tidligere, men må ikke ha fått det de siste to ukene.
9. Pasienter må være minst 28 dager fra siste strålebehandlingsdose, peptidreseptorradionuklidterapi (PRRT), kirurgi eller tumorembolisering før den første dosen av pazopanib/PCI-24781

10. En kvinne er kvalifisert til å delta og delta i denne studien hvis hun er av:

    1. Ikke-fertil potensial (dvs. fysiologisk ute av stand til å bli gravid), inkludert enhver kvinne som har hatt:

       • En hysterektomi
       • En bilateral ooforektomi (ovariektomi)
       • En bilateral tubal ligering
       • Er postmenopausale Personer som ikke bruker hormonerstatningsterapi (HRT) må ha opplevd fullstendig opphør av menstruasjonen i ≥ 1 år og være eldre enn 45 år, eller, i tvilsomme tilfeller, ha en follikkelstimulerende hormon (FSH) verdi >40 milli-internasjonale enheter per milliliter (mIU/mL) og en østradiolverdi < 40pg/mL (<140 pmol/L). Personer som bruker HRT må ha opplevd total seponering av menstruasjonen i >= 1 år og være eldre enn 45 år ELLER ha hatt dokumentert tegn på overgangsalder basert på FSH- og østradiolkonsentrasjoner før oppstart av HRT

    2. Fertilitet, inkludert enhver kvinne som har hatt en negativ serumgraviditetstest innen 2 uker før den første dosen av studiebehandlingen, helst så nær den første dosen som mulig, og samtykker i å bruke adekvat prevensjon. Novartis Pharmaceuticals akseptable prevensjonsmetoder, når de brukes konsekvent og i samsvar med både produktetiketten og instruksjonene til legen, er som følger:

       • Fullstendig avholdenhet fra samleie i 14 dager før eksponering for undersøkelsesproduktet, gjennom doseringsperioden, og i minst 21 dager etter siste dose av undersøkelsesproduktet
       • Oral prevensjon, enten kombinert eller gestagen alene
       • Injiserbart gestagen
       • Østrogen vaginal ring
       • Perkutane prevensjonsplaster
       • Intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS) med en dokumentert feilrate på mindre enn 1 % per år
       • Mannlig partnersterilisering (vasektomi med dokumentasjon av azoospermi) før den kvinnelige personen deltok i studien, og denne mannen er den eneste partneren for den personen
       • Dobbel barrieremetode: kondom og en okklusiv hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med et vaginalt sæddrepende middel (skum/gel/film/krem/stikkpille)
       • Kvinnelige forsøkspersoner som ammer bør avbryte ammingen før den første dosen av studiemedikamentet og bør avstå fra amming gjennom hele behandlingsperioden og i 14 dager etter siste dose av studiemedikamentet.

11. Tilstrekkelig organsystemfunksjon som definert nedenfor

    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) 1,5 X 109/L
    • Hemoglobin 9 g/dL (5,6 mmol/L)
    • Blodplater 100 X 109/L
    • Protrombintid (PT) eller internasjonalt normalisert forhold (INR) 1,2 X øvre normalgrense (ULN)
    • Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) 1,2 X ULN
    • Totalt bilirubin 1,5 X ULN
    • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) 2,5 X ULN
    • Serumkreatinin <1,5 x ULN Eller, hvis >1,5 mg/dL: Beregnet kreatininclearance 50 mL/min Urin Protein til Kreatinin-forhold (UPC) e <1
12. Forsøkspersonene kan ikke ha fått transfusjon innen 7 dager etter screeningvurderingen.
13. Personer som får antikoagulasjonsbehandling er kvalifisert dersom deres INR er innenfor det anbefalte området for ønsket nivå av antikoagulasjon.
14. Pasienter med økt bilirubin på grunn av Gilberts sykdom vil ikke bli ekskludert dersom økt bilirubin er det eneste protokollens eksklusjonskriterier som er oppfylt.
15. Samtidig økning i bilirubin og ASAT/ALT over 1,0 x ULN (øvre normalgrense) er ikke tillatt.
16. Hvis UPC ≥1, må et 24-timers urinprotein vurderes. Forsøkspersoner må ha en 24-timers urinproteinverdi <1 g for å være kvalifisert.

5.1.2 Eksklusjonskriterier

1. Pasienter med andre primære maligniteter som mottar aktiv behandling på tidspunktet for studiestart, annet enn karsinom in situ i livmorhalsen, ikke-melanom hudkreft, ikke-muskelinvasiv blærekreft.
2. Anamnese eller kliniske bevis på metastaser i sentralnervesystemet (CNS) eller leptomeningeal karsinomatose, unntatt for personer som tidligere har behandlet CNS-metastaser.

3. Klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan øke risikoen for gastrointestinal blødning, inkludert, men ikke begrenset til:

   • Aktiv magesårsykdom
   • Kjente intraluminale metastatiske lesjoner med risiko for blødning
   • Inflammatorisk tarmsykdom (f. ulcerøs kolitt, Crohns sykdom), eller andre gastrointestinale tilstander med økt risiko for perforering
   • Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon eller intraabdominal abscess innen 28 dager før studiebehandlingen startet

4. Klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan påvirke absorpsjonen av undersøkelsesproduktet inkludert, men ikke begrenset til:

   • Malabsorpsjonssyndrom
   • Større reseksjon av magen eller tynntarmen.
5. Tilstedeværelse av kjent aktiv hepatitt C viral (HCV) eller aktiv hepatitt B viral (HBV) infeksjon, historie med humant immunsviktvirus (HIV) eller annen ukontrollert systemisk infeksjon
6. Korrigert QT-intervall (QTc) > 480 msek ved hjelp av Bazetts formel
7. Samtidig bruk av medisiner som er kjent for å forlenge eller forårsake QT-forlengelse

8. Anamnese med én eller flere av følgende kardiovaskulære tilstander i løpet av de siste 6 månedene:

   • Kardial angioplastikk eller stenting
   • Hjerteinfarkt
   • Ustabil angina
   • Koronar bypass-operasjon
   • Symptomatisk perifer vaskulær sykdom
9. Klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt, som definert av New York Heart Association (NYHA), se vedlegg A

10. Dårlig kontrollert hypertensjon [definert som systolisk blodtrykk (SBP) på ≥160 mmHg eller diastolisk blodtrykk (DBP) på ≥ 100 (mmHg].

    Merk: Oppstart eller justering av antihypertensiv(e) medisin(er) er tillatt før studiestart. BP må revurderes ved to anledninger som er adskilt med minimum 1 time; ved hver av disse anledningene må gjennomsnittsverdien (av 3 avlesninger) systolisk blodtrykk/diastolisk blodtrykk fra hver blodtrykksvurdering være <160/100 mmHg for at en forsøksperson skal være kvalifisert for studien.

11. Anamnese med cerebrovaskulær ulykke, inkludert forbigående iskemisk angrep (TIA)
12. Anamnese med lungeemboli eller ubehandlet dyp venetrombose (DVT) i løpet av de siste 6 månedene Merk: Pasienter med nylig DVT som har blitt behandlet med terapeutisk antikoagulasjon inkludert Coumadin eller lavmolekylært heparin i minst 6 uker er kvalifisert
13. Tidligere større operasjoner eller traumer innen 28 dager før første dose av studiemedikamentet og/eller tilstedeværelse av ikke-helende sår, brudd eller sår (prosedyrer som kateterplassering anses ikke å være alvorlige)
14. Bevis på aktiv blødning eller blødende diatese
15. Enhver alvorlig og/eller ustabil eksisterende medisinsk, psykiatrisk eller annen tilstand som kan forstyrre forsøkspersonens sikkerhet, gitt informert samtykke eller overholdelse av studieprosedyrer
16. Kan ikke eller vil ikke slutte å bruke forbudte medisiner i minst 14 dager eller fem halveringstider av et legemiddel (den som er kortest) før den første dosen av studiemedikamentet og i løpet av studiens varighet