Fase I tolerabilitet, effektivitet og sikkerhedsundersøgelse af pazopanib i kombination med PCI-24781 hos patienter med metastatiske solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Patienter skal give skriftligt informeret samtykke forud for udførelse af undersøgelsesspecifikke procedurer eller vurderinger og skal være villige til at følge behandling og opfølgning.
2. Alder ≥ 18 år

3. Fase Ia: Patienter skal have histologisk eller cytologisk dokumenterede metastatiske solide tumormaligniteter. Fase Ib: Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet lokalt fremskreden, solid tumor malignitet af en af ​​følgende tumortyper:

   1. Nyrecellekarcinom (N = 20 patienter) (Kohorte A)
   2. Ikke-anaplastisk thyreoideacarcinom (N = 20 patienter) (Kohorte B) Dokumentation af histologi fra et primært eller metastatisk sted er tilladt.
   3. Bløddelssarkom (N = 20 patienter) (Kohorte C). Patienterne skal have udviklet sig i en tidligere behandlingslinje.
   4. Ovariecarcinom (N = 20 patienter) (Kohorte D)
4. Målbar sygdom ved RECIST 1.1
5. Fase Ia: Patienter kan have de novo metastatisk sygdom eller dokumenteret progression på trods af et hvilket som helst antal tidligere behandlinger. Patienter må ikke have nogen helbredende eller andre effektive terapeutiske muligheder til rådighed. Fase Ib: Patienter kan have haft et hvilket som helst antal tidligere behandlinger eller tidligere pazopanib.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1
7. Løsning af alle kemoterapi- eller strålingsrelaterede toksiciteter til grad 1 eller lavere med undtagelse af alopeci
8. Patienten skal være mindst 4 uger eller fem halveringstider (alt efter hvad der er kortest) fra sidste standard- eller eksperimentel behandling, undtagen patienter, der tidligere har modtaget pazopanib, er berettigede, men må ikke have modtaget det inden for de sidste to uger.
9. Patienterne skal være mindst 28 dage fra sidste strålebehandlingsdosis, Peptid Receptor Radionuclid Therapy (PRRT), operation eller tumorembolisering før den første dosis af pazopanib/PCI-24781

10. En kvinde er berettiget til at deltage i og deltage i denne undersøgelse, hvis hun er af:

    1. Ikke-fertilitet (dvs. fysiologisk ude af stand til at blive gravid), herunder enhver kvinde, der har haft:

       • En hysterektomi
       • En bilateral ovariektomi (ovariektomi)
       • En bilateral tubal ligering
       • Er postmenopausale Forsøgspersoner, der ikke bruger hormonsubstitutionsterapi (HRT), skal have oplevet totalt ophør af menstruation i ≥ 1 år og være ældre end 45 år, eller i tvivlsomme tilfælde have en follikelstimulerende hormon (FSH) værdi >40 milli-internationale enheder pr. milliliter (mIU/mL) og en østradiolværdi < 40pg/mL (<140 pmol/L). Forsøgspersoner, der bruger HRT, skal have oplevet totalt ophør af menstruation i >= 1 år og være ældre end 45 år ELLER have haft dokumenteret tegn på overgangsalder baseret på FSH- og østradiolkoncentrationer før påbegyndelse af HRT

    2. Fertilitet, inklusive enhver kvinde, der har haft en negativ serumgraviditetstest inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, helst så tæt på den første dosis som muligt, og som accepterer at bruge passende prævention. Novartis Pharmaceuticals acceptable præventionsmetoder, når de anvendes konsekvent og i overensstemmelse med både produktetiketten og lægens instruktioner, er som følger:

       • Fuldstændig afholdenhed fra samleje i 14 dage før eksponering for forsøgsprodukt, gennem doseringsperioden og i mindst 21 dage efter den sidste dosis af forsøgsprodukt
       • Oral prævention, enten kombineret eller gestagen alene
       • Injicerbart gestagen
       • Østrogen vaginal ring
       • Perkutane præventionsplastre
       • Intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS) med en dokumenteret fejlrate på mindre end 1 % om året
       • Mandlig partnersterilisering (vasektomi med dokumentation for azoospermi) før den kvindelige forsøgspersons deltagelse i undersøgelsen, og denne mand er den eneste partner for det pågældende forsøgsperson
       • Dobbeltbarrieremetode: kondom og en okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med et vaginalt sæddræbende middel (skum/gel/film/creme/stikpille)
       • Kvindelige forsøgspersoner, der ammer, bør afbryde amningen før den første dosis af forsøgslægemidlet og bør afstå fra at amme i hele behandlingsperioden og i 14 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

11. Tilstrækkelig organsystemfunktion som defineret nedenfor

    • Absolut neutrofiltal (ANC) 1,5 X 109/L
    • Hæmoglobin 9 g/dL (5,6 mmol/L)
    • Blodplader 100 X 109/L
    • Protrombintid (PT) eller internationalt normaliseret forhold (INR) 1,2 X øvre normalgrænse (ULN)
    • Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) 1,2 X ULN
    • Total bilirubin 1,5 X ULN
    • Alanin aminotransferase (ALT) og aspartat aminotransferase (AST) 2,5 X ULN
    • Serumkreatinin <1,5 x ULN Eller, hvis >1,5 mg/dL: Beregnet kreatininclearance 50 ml/min. Urinprotein til kreatininforhold (UPC) e <1
12. Forsøgspersonerne har muligvis ikke fået en transfusion inden for 7 dage efter screeningsvurderingen.
13. Forsøgspersoner, der modtager antikoagulantbehandling, er kvalificerede, hvis deres INR er inden for det anbefalede interval for det ønskede niveau af antikoagulering.
14. Patienter med øget bilirubin på grund af Gilberts sygdom vil ikke blive udelukket, hvis øget bilirubin er det eneste protokoleksklusionskriterier, der er opfyldt.
15. Samtidig stigning i bilirubin og ASAT/ALT over 1,0 x ULN (øvre normalgrænse) er ikke tilladt.
16. Hvis UPC ≥1, så skal et 24-timers urinprotein vurderes. Forsøgspersoner skal have en 24-timers urinproteinværdi <1 g for at være berettiget.

5.1.2 Eksklusionskriterier

1. Patienter med andre primære maligniteter, der modtager aktiv behandling på tidspunktet for studiestart, bortset fra carcinoma in situ i livmoderhalsen, non-melanom hudkræft, ikke-muskelinvasiv blærekræft.
2. Anamnese eller kliniske tegn på metastaser i centralnervesystemet (CNS) eller leptomeningeal carcinomatose, undtagen for personer, der tidligere har behandlet CNS-metastaser.

3. Klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan øge risikoen for gastrointestinal blødning, herunder, men ikke begrænset til:

   • Aktiv mavesår sygdom
   • Kendte intraluminale metastatiske læsioner med risiko for blødning
   • Inflammatorisk tarmsygdom (f. colitis ulcerosa, Crohns sygdom) eller andre gastrointestinale tilstande med øget risiko for perforering
   • Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

4. Klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan påvirke absorptionen af ​​forsøgsproduktet, herunder, men ikke begrænset til:

   • Malabsorptionssyndrom
   • Større resektion af maven eller tyndtarmen.
5. Tilstedeværelse af kendt aktiv hepatitis C viral (HCV) eller aktiv hepatitis B viral (HBV) infektion, historie med human immundefekt virus (HIV) eller anden ukontrolleret systemisk infektion
6. Korrigeret QT-interval (QTc) > 480 msek ved hjælp af Bazetts formel
7. Samtidig brug af medicin, der vides at forlænge eller forårsage QT-forlængelse

8. Anamnese med en eller flere af følgende kardiovaskulære tilstande inden for de seneste 6 måneder:

   • Hjerteangioplastik eller stenting
   • Myokardieinfarkt
   • Ustabil angina
   • Koronararterie bypass-operation
   • Symptomatisk perifer vaskulær sygdom
9. Klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens, som defineret af New York Heart Association (NYHA), se appendiks A

10. Dårligt kontrolleret hypertension [defineret som systolisk blodtryk (SBP) på ≥160 mmHg eller diastolisk blodtryk (DBP) på ≥ 100 (mmHg].

    Bemærk: Påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin(er) er tilladt inden studiestart. BP skal revurderes ved to lejligheder, som er adskilt med minimum 1 time; ved hver af disse lejligheder skal den gennemsnitlige (af 3 aflæsninger) værdier for systolisk blodtryk/diastolisk blodtryk fra hver blodtryksvurdering være <160/100 mmHg, for at en forsøgsperson er kvalificeret til undersøgelsen.

11. Anamnese med cerebrovaskulær ulykke, inklusive forbigående iskæmisk anfald (TIA)
12. Anamnese med lungeemboli eller ubehandlet dyb venetrombose (DVT) inden for de seneste 6 måneder Bemærk: Patienter med nylig DVT, som er blevet behandlet med terapeutisk antikoagulering, inklusive Coumadin eller et hvilket som helst lavmolekylært heparin i mindst 6 uger, er kvalificerede
13. Forud for større operation eller traume inden for 28 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet og/eller tilstedeværelse af ethvert ikke-helende sår, brud eller sår (procedurer såsom kateterplacering anses ikke for at være større)
14. Bevis på aktiv blødning eller blødende diatese
15. Enhver alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medicinsk, psykiatrisk eller anden tilstand, der kan forstyrre forsøgspersonens sikkerhed, afgivelse af informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurer
16. Ude af stand til eller villige til at afbryde brugen af ​​forbudt medicin i mindst 14 dage eller fem halveringstider af et lægemiddel (alt efter hvad der er kortest) forud for den første dosis af undersøgelseslægemidlet og i undersøgelsens varighed