Phase-I-Studie zur Verträglichkeit, Wirksamkeit und Sicherheit von Pazopanib in Kombination mit PCI-24781 bei Patienten mit metastasierten soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten müssen vor der Durchführung studienspezifischer Verfahren oder Bewertungen eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben und bereit sein, sich an die Behandlung und Nachsorge zu halten.
2. Alter ≥ 18 Jahre

3. Phase Ia: Die Patienten müssen histologisch oder zytologisch dokumentierte metastasierte Malignome solider Tumore haben. Phase Ib: Die Patienten müssen histologisch oder zytologisch bestätigte lokal fortgeschrittene, solide Tumormalignome einer der folgenden Tumorarten haben:

   1. Nierenzellkarzinom (N = 20 Patienten) (Kohorte A)
   2. Nicht-anaplastisches Schilddrüsenkarzinom (N = 20 Patienten) (Kohorte B) Die Dokumentation der Histologie einer primären oder metastasierten Stelle ist zulässig.
   3. Weichteilsarkom (N = 20 Patienten) (Kohorte C). Die Patienten müssen in einer früheren Therapielinie Fortschritte gemacht haben.
   4. Ovarialkarzinom (N = 20 Patientinnen) (Kohorte D)
4. Messbare Krankheit nach RECIST 1.1
5. Phase Ia: Die Patienten können eine de novo metastasierende Erkrankung oder eine dokumentierte Progression trotz einer beliebigen Anzahl vorheriger Therapien haben. Den Patienten dürfen keine kurativen oder andere wirksame Therapieoptionen zur Verfügung stehen. Phase Ib: Die Patienten können eine beliebige Anzahl vorheriger Behandlungen oder zuvor Pazopanib erhalten haben.
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1
7. Abklingen aller chemotherapie- oder strahlenbedingten Toxizitäten auf Schweregrad 1 oder niedriger, mit Ausnahme von Alopezie
8. Der Patient muss mindestens 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) von der letzten Standard- oder experimentellen Therapie entfernt sein, außer Patienten, die zuvor Pazopanib erhalten haben, sind geeignet, dürfen es aber in den letzten zwei Wochen nicht erhalten haben.
9. Patienten müssen mindestens 28 Tage von der letzten Strahlentherapiedosis, Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie (PRRT), Operation oder Tumorembolisation vor der ersten Dosis von Pazopanib/PCI-24781 entfernt sein

10. Eine Frau ist berechtigt, an dieser Studie teilzunehmen und daran teilzunehmen, wenn sie:

    1. Nicht gebärfähiges Potenzial (d. h. physiologisch unfähig, schwanger zu werden), einschließlich aller Frauen, die Folgendes hatten:

       • Eine Hysterektomie
       • Eine bilaterale Ovarektomie (Ovarektomie)
       • Eine bilaterale Tubenligatur
       • Ist postmenopausal Studienteilnehmerinnen, die keine Hormonersatztherapie (HRT) anwenden, müssen seit ≥ 1 Jahr vollständig ausgeblieben sein und älter als 45 Jahre sein oder, in fraglichen Fällen, einen Wert des follikelstimulierenden Hormons (FSH) > 40 haben Milliinternationale Einheiten pro Milliliter (mIU/mL) und einen Östradiolwert < 40pg/mL (<140 pmol/L). Bei Probandinnen, die eine HRT anwenden, muss die Menstruation für >= 1 Jahr vollständig ausgeblieben sein und sie müssen älter als 45 Jahre sein ODER vor Beginn der HRT dokumentierte Anzeichen einer Menopause basierend auf FSH- und Östradiolkonzentrationen haben

    2. Gebärfähigkeit, einschließlich aller Frauen, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest hatten, vorzugsweise so nah wie möglich an der ersten Dosis, und sich bereit erklärt, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Die von Novartis Pharmaceuticals akzeptierten Verhütungsmethoden sind bei konsequenter Anwendung und in Übereinstimmung sowohl mit dem Produktetikett als auch mit den Anweisungen des Arztes wie folgt:

       • Vollständige Abstinenz vom Geschlechtsverkehr für 14 Tage vor der Exposition gegenüber dem Prüfpräparat, während des Dosierungszeitraums und für mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats
       • Orales Kontrazeptivum, entweder kombiniert oder Gestagen allein
       • Injizierbares Gestagen
       • Östrogener Vaginalring
       • Perkutane Verhütungspflaster
       • Intrauterinpessar (IUP) oder Intrauterinsystem (IUS) mit einer dokumentierten Ausfallrate von weniger als 1 % pro Jahr
       • Sterilisation des männlichen Partners (Vasektomie mit Dokumentation der Azoospermie) vor dem Eintritt der weiblichen Testperson in die Studie, und dieser Mann ist der einzige Partner für diese Testperson
       • Doppelte Barrieremethode: Kondom und Verschlusskappe (Zwerchfell- oder Gebärmutterhals-/Wölbungskappen) mit vaginalem Spermizid (Schaum/Gel/Folie/Creme/Zäpfchen)
       • Weibliche Probanden, die stillen, sollten das Stillen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und während des gesamten Behandlungszeitraums und für 14 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments nicht stillen.

11. Angemessene Funktion des Organsystems wie unten definiert

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) 1,5 x 109/l
    • Hämoglobin 9 g/dl (5,6 mmol/l)
    • Blutplättchen 100 x 109/l
    • Prothrombinzeit (PT) oder international normalisierte Ratio (INR) 1,2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) 1,2 x ULN
    • Gesamtbilirubin 1,5 x ULN
    • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) 2,5 x ULN
    • Serum-Kreatinin <1,5 x ULN Oder, wenn >1,5 mg/dL: Berechnete Kreatinin-Clearance 50 ml/min Protein-Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPC) e <1
12. Die Probanden haben möglicherweise innerhalb von 7 Tagen nach der Screening-Beurteilung keine Transfusion erhalten.
13. Patienten, die eine Antikoagulanzientherapie erhalten, sind geeignet, wenn ihre INR innerhalb des empfohlenen Bereichs für die gewünschte Antikoagulationsstufe liegt.
14. Patienten mit erhöhtem Bilirubin aufgrund der Gilbert-Krankheit werden nicht ausgeschlossen, wenn erhöhtes Bilirubin das einzige Ausschlusskriterium des Protokolls ist, das erfüllt ist.
15. Gleichzeitige Erhöhungen von Bilirubin und AST/ALT über 1,0 x ULN (Obergrenze des Normalwerts) sind nicht zulässig.
16. Wenn UPC ≥ 1, muss ein 24-Stunden-Urinprotein bestimmt werden. Die Probanden müssen einen Proteinwert im 24-Stunden-Urin < 1 g haben, um teilnahmeberechtigt zu sein.

5.1.2 Ausschlusskriterien

1. Patienten mit anderen primären Malignomen, die zum Zeitpunkt des Studieneintritts aktiv behandelt wurden, außer Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, nicht-melanozytärem Hautkrebs, nicht muskelinvasivem Blasenkrebs.
2. Vorgeschichte oder klinischer Nachweis von Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) oder leptomeningealer Karzinomatose, außer bei Personen mit zuvor behandelten ZNS-Metastasen.

3. Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien, die das Risiko für gastrointestinale Blutungen erhöhen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   • Aktive Ulkuskrankheit
   • Bekannte intraluminale metastatische(n) Läsion(en) mit Blutungsrisiko
   • Entzündliche Darmerkrankungen (z. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) oder andere gastrointestinale Erkrankungen mit erhöhtem Perforationsrisiko
   • Anamnese von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung

4. Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien, die die Resorption des Prüfpräparats beeinträchtigen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   • Malabsorptionssyndrom
   • Größere Resektion des Magens oder Dünndarms.
5. Vorhandensein einer bekannten aktiven Hepatitis-C-Virusinfektion (HCV) oder einer aktiven Hepatitis-B-Virusinfektion (HBV), Geschichte des humanen Immunschwächevirus (HIV) oder einer anderen unkontrollierten systemischen Infektion
6. Korrigiertes QT-Intervall (QTc) > 480 ms unter Verwendung der Bazett-Formel
7. Gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie QT-Verlängerung verlängern oder verursachen

8. Vorgeschichte einer oder mehrerer der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate:

   • Herzangioplastie oder Stenting
   • Herzinfarkt
   • Instabile Angina pectoris
   • Koronararterien-Bypass-Operation
   • Symptomatische periphere Gefäßerkrankung
9. Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV, wie von der New York Heart Association (NYHA) definiert, siehe Anhang A

10. Schlecht eingestellter Bluthochdruck [definiert als systolischer Blutdruck (SBP) von ≥ 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck (DBP) von ≥ 100 (mmHg).

    Hinweis: Die Einleitung oder Anpassung von blutdrucksenkenden Medikamenten ist vor Studieneintritt zulässig. Der Blutdruck muss zwei Mal im Abstand von mindestens 1 Stunde neu bewertet werden; Bei jeder dieser Gelegenheiten muss der Mittelwert (aus 3 Messwerten) der Werte des systolischen Blutdrucks/diastolischen Blutdrucks aus jeder Blutdruckmessung < 160/100 mmHg sein, damit ein Proband für die Studie in Frage kommt.

11. Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls, einschließlich transitorischer ischämischer Attacke (TIA)
12. Anamnestische Lungenembolie oder unbehandelte tiefe Venenthrombose (TVT) innerhalb der letzten 6 Monate Hinweis: Patienten mit kürzlich aufgetretener TVT, die mindestens 6 Wochen lang mit einer therapeutischen Antikoagulation einschließlich Coumadin oder einem beliebigen niedermolekularen Heparin behandelt wurden, sind geeignet
13. Vorheriger größerer chirurgischer Eingriff oder Trauma innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und/oder Vorhandensein von nicht heilenden Wunden, Frakturen oder Geschwüren (Verfahren wie das Einsetzen eines Katheters werden nicht als schwerwiegend angesehen)
14. Nachweis einer aktiven Blutung oder Blutungsdiathese
15. Jeder schwerwiegende und/oder instabile, bereits bestehende medizinische, psychiatrische oder andere Zustand, der die Sicherheit des Probanden, die Einwilligung nach Aufklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnte
16. Unfähig oder nicht bereit, die Einnahme verbotener Medikamente für mindestens 14 Tage oder fünf Halbwertszeiten eines Medikaments (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und für die Dauer der Studie abzusetzen