Studio di fase I su tollerabilità, efficacia e sicurezza di pazopanib in combinazione con PCI-24781 in pazienti con tumori solidi metastatici

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono fornire il consenso informato scritto prima dell'esecuzione di procedure o valutazioni specifiche dello studio e devono essere disposti ad aderire al trattamento e al follow-up.
2. Età ≥ 18 anni

3. Fase Ia: i pazienti devono avere tumori maligni metastatici solidi documentati istologicamente o citologicamente. Fase Ib: i pazienti devono avere tumori maligni solidi localmente avanzati confermati istologicamente o citologicamente di uno dei seguenti tipi di tumore:

   1. Carcinoma a cellule renali (N = 20 pazienti) (Coorte A)
   2. Carcinoma tiroideo non anaplastico (N = 20 pazienti) (Coorte B) È consentita la documentazione dell'istologia da un sito primario o metastatico.
   3. Sarcoma dei tessuti molli (N = 20 pazienti) (Coorte C). I pazienti devono essere progrediti in una precedente linea di terapia.
   4. Carcinoma ovarico (N = 20 pazienti) (Coorte D)
4. Malattia misurabile secondo RECIST 1.1
5. Fase Ia: i pazienti possono avere una malattia metastatica de novo o una progressione documentata nonostante un numero qualsiasi di terapie precedenti. I pazienti non devono avere a disposizione opzioni terapeutiche curative o altre opzioni terapeutiche efficaci. Fase Ib: i pazienti possono aver ricevuto un numero qualsiasi di trattamenti precedenti o pazopanib in precedenza.
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1
7. Risoluzione di tutte le tossicità correlate alla chemioterapia o alle radiazioni al Grado 1 o inferiore ad eccezione dell'alopecia
8. Il paziente deve avere almeno 4 settimane o cinque emivite (qualunque sia più breve) dall'ultima terapia standard o sperimentale, ad eccezione dei pazienti che hanno ricevuto pazopanib in precedenza sono idonei ma non devono averlo ricevuto nelle ultime due settimane.
9. I pazienti devono essere trascorsi almeno 28 giorni dall'ultima dose di radioterapia, terapia con radionuclidi del recettore peptidico (PRRT), intervento chirurgico o embolizzazione del tumore prima della prima dose di pazopanib/PCI-24781

10. Una donna è idonea a entrare e partecipare a questo studio se è di:

    1. Potenziale non fertile (cioè fisiologicamente incapace di rimanere incinta), comprese le donne che hanno avuto:

       • Un'isterectomia
       • Una ovariectomia bilaterale (ovariectomia)
       • Una legatura tubarica bilaterale
       • È in post-menopausa I soggetti che non utilizzano la terapia ormonale sostitutiva (HRT) devono aver sperimentato la cessazione totale delle mestruazioni per ≥ 1 anno ed avere più di 45 anni di età o, in casi dubbi, avere un valore dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) >40 unità milli-internazionali per millilitro (mIU/mL) e un valore di estradiolo < 40pg/mL (<140 pmol/L). I soggetti che utilizzano la terapia ormonale sostitutiva devono aver sperimentato la cessazione totale delle mestruazioni per >= 1 anno ed avere più di 45 anni di età OPPURE hanno avuto prove documentate di menopausa basate sulle concentrazioni di FSH ed estradiolo prima dell'inizio della terapia ormonale sostitutiva

    2. Potenziale fertile, inclusa qualsiasi donna che abbia avuto un test di gravidanza su siero negativo entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio, preferibilmente il più vicino possibile alla prima dose, e accetti di utilizzare un'adeguata contraccezione. I metodi contraccettivi accettabili di Novartis Pharmaceuticals, se utilizzati in modo coerente e in conformità sia con l'etichetta del prodotto che con le istruzioni del medico, sono i seguenti:

       • Completa astinenza dai rapporti sessuali per 14 giorni prima dell'esposizione al prodotto sperimentale, durante il periodo di somministrazione e per almeno 21 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale
       • Contraccettivo orale, combinato o solo progestinico
       • Progestinico iniettabile
       • Anello vaginale estrogenico
       • Cerotti contraccettivi percutanei
       • Dispositivo intrauterino (IUD) o sistema intrauterino (IUS) con un tasso di fallimento documentato inferiore all'1% all'anno
       • Sterilizzazione del partner maschile (vasectomia con documentazione di azoospermia) prima dell'ingresso del soggetto femminile nello studio, e questo maschio è l'unico partner per quel soggetto
       • Metodo a doppia barriera: preservativo e un cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con un agente spermicida vaginale (schiuma/gel/pellicola/crema/supposta)
       • I soggetti di sesso femminile che allattano devono interrompere l'allattamento prima della prima dose del farmaco in studio e devono astenersi dall'allattamento per tutto il periodo di trattamento e per 14 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

11. Adeguata funzione del sistema degli organi come definito di seguito

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) 1,5 X 109/L
    • Emoglobina 9 g/dL (5,6 mmol/L)
    • Piastrine 100 X 109/L
    • Tempo di protrombina (PT) o rapporto internazionale normalizzato (INR) 1,2 volte il limite superiore della norma (ULN)
    • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) 1,2 X ULN
    • Bilirubina totale 1,5 X ULN
    • Alanina aminotransferasi (ALT) e Aspartato aminotransferasi (AST) 2,5 X ULN
    • Creatinina sierica <1,5 x ULN Oppure, se >1,5 mg/dL: Clearance della creatinina calcolata 50 mL/min Rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPC) e <1
12. I soggetti potrebbero non aver ricevuto una trasfusione entro 7 giorni dalla valutazione dello screening.
13. I soggetti sottoposti a terapia anticoagulante sono idonei se il loro INR rientra nell'intervallo raccomandato per il livello desiderato di anticoagulante.
14. I pazienti con aumento della bilirubina dovuto alla malattia di Gilbert non saranno esclusi, se l'aumento della bilirubina è l'unico criterio di esclusione del protocollo soddisfatto.
15. Non sono consentiti aumenti concomitanti di bilirubina e AST/ALT superiori a 1,0 x ULN (limite superiore della norma).
16. Se UPC ≥1, deve essere valutata una proteina urinaria delle 24 ore. I soggetti devono avere un valore proteico delle urine delle 24 ore <1 g per essere idonei.

5.1.2 Criteri di esclusione

1. - Pazienti con altri tumori maligni primari che ricevono un trattamento attivo al momento dell'ingresso nello studio, diversi dal carcinoma in situ della cervice, dal cancro della pelle non melanoma, dal cancro della vescica non muscolo-invasivo.
2. Anamnesi o evidenza clinica di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) o carcinomatosi leptomeningea, ad eccezione degli individui che hanno metastasi del SNC trattate in precedenza.

3. Anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono aumentare il rischio di sanguinamento gastrointestinale incluso, ma non limitato a:

   • Ulcera peptica attiva
   • Lesioni metastatiche intraluminali note con rischio di sanguinamento
   • Malattie infiammatorie intestinali (ad es. colite ulcerosa, morbo di Crohn) o altre condizioni gastrointestinali con aumentato rischio di perforazione
   • Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio

4. Anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono influenzare l'assorbimento del prodotto sperimentale, inclusi, ma non limitati a:

   • Sindrome da malassorbimento
   • Resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino tenue.
5. Presenza di infezione attiva nota da virus dell'epatite C (HCV) o da epatite B virale (HBV), storia di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o altra infezione sistemica incontrollata
6. Intervallo QT corretto (QTc) > 480 msec utilizzando la formula di Bazett
7. Uso concomitante di farmaci noti per prolungare o causare un prolungamento dell'intervallo QT

8. Anamnesi di una o più delle seguenti condizioni cardiovascolari negli ultimi 6 mesi:

   • Angioplastica cardiaca o stent
   • Infarto miocardico
   • Angina instabile
   • Chirurgia dell'innesto di bypass coronarico
   • Malattia vascolare periferica sintomatica
9. Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV, come definita dalla New York Heart Association (NYHA), vedere Appendice A

10. Ipertensione scarsamente controllata [definita come pressione arteriosa sistolica (SBP) ≥160 mmHg o pressione arteriosa diastolica (DBP) ≥ 100 (mmHg).

    Nota: l'inizio o l'aggiustamento dei farmaci antipertensivi è consentito prima dell'ingresso nello studio. La PA deve essere rivalutata in due occasioni separate da un minimo di 1 ora; in ciascuna di queste occasioni, la media (di 3 letture) dei valori di pressione arteriosa sistolica/pressione diastolica da ciascuna valutazione della pressione arteriosa deve essere <160/100 mmHg affinché un soggetto sia idoneo per lo studio.

11. Anamnesi di accidente cerebrovascolare, incluso attacco ischemico transitorio (TIA)
12. Storia di embolia polmonare o trombosi venosa profonda (TVP) non trattata negli ultimi 6 mesi Nota: i pazienti con TVP recente che sono stati trattati con terapia anticoagulante incluso Coumadin o qualsiasi eparina a basso peso molecolare per almeno 6 settimane sono idonei
13. Precedente intervento chirurgico importante o trauma entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio e/o presenza di ferite, fratture o ulcere non cicatrizzanti (procedure come il posizionamento del catetere non considerate importanti)
14. Evidenza di sanguinamento attivo o diatesi emorragica
15. Qualsiasi condizione medica, psichiatrica o di altro tipo preesistente grave e/o instabile che potrebbe interferire con la sicurezza del soggetto, la fornitura di consenso informato o il rispetto delle procedure dello studio
16. Incapace o non disposto a interrompere l'uso di farmaci proibiti per almeno 14 giorni o cinque emivite di un farmaco (qualunque sia più breve) prima della prima dose del farmaco in studio e per la durata dello studio