Fázis I. fázisú pazopanib tolerálhatósági, hatékonysági és biztonságossági vizsgálata PCI-24781-gyel kombinálva áttétes szilárd daganatos betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. A betegeknek írásos beleegyező nyilatkozatot kell adniuk a vizsgálatspecifikus eljárások vagy értékelések elvégzése előtt, és hajlandónak kell lenniük a kezelés és a nyomon követés betartására.
2. Életkor ≥ 18 év

3. Ia fázis: A betegeknek szövettani vagy citológiailag dokumentált metasztatikus szolid daganatos rosszindulatú daganatokkal kell rendelkezniük. Ib fázis: A betegeknek szövettani vagy citológiailag igazolt, lokálisan előrehaladott, szolid daganatos rosszindulatú daganatokkal kell rendelkezniük az alábbi daganattípusok valamelyikében:

   1. Vesesejtes karcinóma (N = 20 beteg) (A kohorsz)
   2. Nem anaplasztikus pajzsmirigykarcinóma (N = 20 beteg) (B kohorsz) Az elsődleges vagy metasztatikus hely szövettani vizsgálata megengedett.
   3. Lágyszöveti szarkóma (N = 20 beteg) (C kohorsz). A betegeknek előrehaladottnak kell lenniük egy korábbi terápia során.
   4. Ovárium carcinoma (N = 20 beteg) (D kohorsz)
4. A RECIST által mérhető betegség 1.1
5. Ia fázis: A betegek de novo áttétes betegségben szenvedhetnek, vagy dokumentált progressziót mutathatnak a számos korábbi kezelés ellenére. A betegeknek nem állhatnak rendelkezésre gyógyító vagy egyéb hatékony terápiás lehetőségek. Ib fázis: A betegek tetszőleges számú korábbi pazopanib-kezelést kaphattak.
6. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0-1
7. Minden kemoterápiával vagy sugárzással összefüggő toxicitás 1-es vagy annál alacsonyabb súlyossági fokozatra történő feloldása, kivéve az alopecia
8. A betegnek legalább 4 hét vagy öt felezési ideje (amelyik rövidebb) az utolsó standard vagy kísérleti terápia után kell legyen, kivéve azokat a betegeket, akik korábban pazopanibot kaptak, de nem kaphattak az elmúlt két hétben.
9. A pazopanib/PCI-24781 első adagját megelőzően a betegeknek legalább 28 naposnak kell lenniük az utolsó sugárterápiás dózis, a peptidreceptor radionuklid terápia (PRRT), műtét vagy tumorembólizálás után.

10. Egy nő jogosult arra, hogy részt vegyen ebben a vizsgálatban, ha:

    1. Nem fogamzóképes (azaz fiziológiailag nem képes teherbe esni), beleértve minden olyan nőt, akinél:

       • Egy méheltávolítás
       • Kétoldali petefészek-eltávolítás (ovariectomia)
       • Kétoldali petevezeték lekötés
       • A posztmenopauzában lévő alanyoknál, akik nem alkalmaznak hormonpótló terápiát (HRT), a menstruációnak ≥ 1 éven át teljesen le kell állniuk, és életkoruk meghaladja a 45 évet, vagy megkérdőjelezhető esetekben a tüszőstimuláló hormon (FSH) értéke >40 milli-nemzetközi egység milliliterenként (mIU/mL), és az ösztradiol értéke < 40 pg/ml (<140 pmol/L). A hormonpótló kezelésben részesülő alanyoknál a menstruáció teljes megszűnését 1 évnél hosszabb ideig kell tapasztalnia, és 45 évesnél idősebbeknek kell lenniük, VAGY a hormonpótló kezelés megkezdése előtt az FSH és az ösztradiol koncentrációja alapján dokumentált menopauza volt.

    2. Fogamzóképes korú nők, beleértve azokat a nőket, akiknél a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül negatív szérum terhességi tesztet mutattak, lehetőleg az első adaghoz lehető legközelebb, és beleegyezik a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába. A Novartis Pharmaceuticals által elfogadott fogamzásgátló módszerek következetesen és a termék címkéjén és az orvos utasításaival összhangban a következők:

       • Teljes tartózkodás a nemi aktustól 14 napig a vizsgálati készítménnyel való érintkezés előtt, az adagolási időszak alatt, és legalább 21 napig a vizsgálati készítmény utolsó adagja után
       • Orális fogamzásgátló, kombinált vagy progesztogén önmagában
       • Injekciós progesztogén
       • Ösztrogén hüvelygyűrű
       • Perkután fogamzásgátló tapaszok
       • Méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS), amelynek dokumentált meghibásodási aránya kevesebb, mint évi 1%
       • A férfi partner sterilizálása (vazektómia azoospermia dokumentálásával) a női alany vizsgálatba lépése előtt, és ez a férfi az egyetlen partner az alany számára
       • Dupla barrier módszer: óvszer és okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) hüvelyi spermicid szerrel (hab/gél/film/krém/kúp)
       • A szoptató női alanyoknak abba kell hagyniuk a szoptatást a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt, és tartózkodniuk kell a szoptatástól a kezelési időszak alatt, valamint a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 14 napig.

11. Megfelelő szervrendszeri működés az alábbiak szerint

    • Abszolút neutrofilszám (ANC) 1,5 x 109/L
    • Hemoglobin 9 g/dl (5,6 mmol/L)
    • Vérlemezkék 100 X 109/L
    • Protrombin idő (PT) vagy nemzetközi normalizált arány (INR) a normál felső határának 1,2-szerese (ULN)
    • Aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTT) 1,2 X ULN
    • Összes bilirubin 1,5 X ULN
    • Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) a felső határérték 2,5-szerese
    • Szérum kreatinin <1,5 x ULN Vagy, ha >1,5 mg/dl: Számított kreatinin clearance 50 ml/perc vizelet fehérje-kreatinin arány (UPC) e <1
12. Előfordulhat, hogy az alanyok nem kaptak transzfúziót a szűrés értékelésétől számított 7 napon belül.
13. Az antikoaguláns kezelésben részesülő alanyok akkor jogosultak erre, ha INR-értékük a kívánt véralvadásgátló szinthez javasolt tartományon belül van.
14. A Gilberts-kór miatt megnövekedett bilirubinszintben szenvedő betegeket nem zárják ki, ha a megnövekedett bilirubin az egyedüli kizárási kritérium a protokollból.
15. A bilirubin és az AST/ALT egyidejű emelkedése a normálérték felső határa 1,0-szerese fölé nem megengedett.
16. Ha UPC ≥1, akkor 24 órás vizeletfehérjét kell értékelni. Az alanyok 24 órás vizeletfehérje értékének <1 g-nak kell lennie ahhoz, hogy alkalmas legyen.

5.1.2 Kizárási kritériumok

1. Más primer rosszindulatú daganatokban szenvedő betegek, akik a vizsgálatba való belépés időpontjában aktív kezelésben részesülnek, kivéve a méhnyak in situ karcinómáját, nem melanómás bőrrákot, nem izom-invazív hólyagrákot.
2. Központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok vagy leptomeningealis carcinomatosis anamnézisében vagy klinikai bizonyítékai, kivéve azokat az egyéneket, akik korábban már kezeltek központi idegrendszeri metasztázisokat.

3. Klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri rendellenességek, amelyek növelhetik a gyomor-bélrendszeri vérzés kockázatát, beleértve, de nem kizárólagosan:

   • Aktív peptikus fekélybetegség
   • Ismert intraluminális metasztatikus elváltozás(ok), vérzés kockázatával
   • Gyulladásos bélbetegség (pl. colitis ulcerosa, Crohn-betegség) vagy egyéb gyomor-bélrendszeri állapotok, amelyek megnövekedett a perforáció kockázatával
   • Hasi fisztula, gyomor-bélrendszeri perforáció vagy intraabdominális tályog a kórtörténetében a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül

4. Klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri rendellenességek, amelyek befolyásolhatják a vizsgálati készítmény felszívódását, beleértve, de nem kizárólagosan:

   • Malabszorpciós szindróma
   • A gyomor vagy a vékonybél nagy reszekciója.
5. Ismert aktív hepatitis C vírusos (HCV) vagy aktív hepatitis B vírusos (HBV) fertőzés jelenléte, humán immunhiány vírus (HIV) anamnézisében vagy egyéb, kontrollálatlan szisztémás fertőzés
6. Korrigált QT intervallum (QTc) > 480 ms Bazett képletével
7. Olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, amelyekről ismert, hogy megnyújtják vagy okozzák a QT-szakasz megnyúlását

8. Az elmúlt 6 hónapban az alábbi szív- és érrendszeri állapotok közül egy vagy több anamnézisében:

   • Szív angioplasztika vagy stentelés
   • Miokardiális infarktus
   • Instabil angina
   • Koszorúér bypass műtét
   • Tünetekkel járó perifériás érbetegség
9. III. vagy IV. osztályú pangásos szívelégtelenség, a New York Heart Association (NYHA) meghatározása szerint, lásd az A függeléket

10. Rosszul szabályozott magas vérnyomás [a definíció szerint a szisztolés vérnyomás (SBP) ≥160 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomás (DBP) ≥ 100 (Hgmm)].

    Megjegyzés: A vérnyomáscsökkentő gyógyszer(ek) megkezdése vagy módosítása megengedett a vizsgálatba való belépés előtt. A vérnyomást két alkalommal újra kell értékelni, amelyek között legalább 1 óra van; ezen alkalmak mindegyikén a szisztolés vérnyomás/diasztolés vérnyomás átlagának (3 mérésből) az egyes vérnyomásmérésekből <160/100 Hgmm-nek kell lennie ahhoz, hogy az alany jogosult legyen a vizsgálatra.

11. Az anamnézisben előforduló cerebrovaszkuláris baleset, beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot (TIA)
12. A kórtörténetben előfordult tüdőembólia vagy kezeletlen mélyvénás trombózis (DVT) az elmúlt 6 hónapban Megjegyzés: A közelmúltban MVT-ben szenvedő betegek, akiket legalább 6 hétig terápiás véralvadásgátló szerrel, beleértve Coumadint vagy bármilyen kis molekulatömegű heparint kezeltek, jogosultak
13. Korábbi nagy műtét vagy trauma a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 28 napon belül és/vagy nem gyógyuló seb, törés vagy fekély jelenléte (olyan eljárások, mint a katéter behelyezése nem tekinthető jelentősnek)
14. Aktív vérzés vagy vérzéses diathesis bizonyítéka
15. Bármilyen súlyos és/vagy instabil, már meglévő egészségügyi, pszichiátriai vagy egyéb állapot, amely megzavarhatja az alany biztonságát, a tájékozott beleegyezés megadását vagy a vizsgálati eljárások betartását
16. Nem tudja vagy nem akarja abbahagyni a tiltott gyógyszerek használatát legalább 14 napig vagy a gyógyszer öt felezési idejéig (amelyik rövidebb) a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt és a vizsgálat időtartama alatt