転移性固形腫瘍患者における PCI-24781 と併用したパゾパニブの第 I 相忍容性、有効性、および安全性試験

包含基準:

1. 患者は、研究固有の手順または評価を実施する前に、書面によるインフォームドコンセントを提供する必要があり、治療とフォローアップを順守する意思がある必要があります。
2. 18歳以上

3. フェーズ Ia: 患者は、組織学的または細胞学的に記録された転移性固形腫瘍悪性腫瘍を持っている必要があります。 フェーズ Ib: 患者は、組織学的または細胞学的に確認された、以下の腫瘍タイプのいずれかの局所進行性固形腫瘍悪性腫瘍を持っている必要があります。

   1. 腎細胞がん (N = 20 患者) (コホート A)
   2. 非退形成性甲状腺癌 (N = 20 患者) (コホート B) 原発部位または転移部位からの組織像の文書化は許可されています。
   3. 軟部肉腫 (N = 20 患者) (コホート C)。 患者は、以前の治療ラインで進行している必要があります。
   4. 卵巣癌 (N = 20 患者) (コホート D)
4. RECIST 1.1で測定可能な疾患
5. 第 Ia 相: 患者は、de novo 転移性疾患を有するか、以前の治療法にかかわらず進行が記録されている可能性があります。 患者は、利用可能な治癒的または他の効果的な治療オプションを持っていてはなりません. フェーズ Ib: 患者は、以前に任意の数の治療またはパゾパニブを受けていた可能性があります。
6. -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスが 0 ～ 1 の場合
7. 脱毛症を除くすべての化学療法または放射線関連毒性のグレード1以下への回復
8. 患者は、最後の標準または実験的治療から少なくとも4週間または5半減期（どちらか短い方）でなければなりません。
9. -患者は、パゾパニブ/ PCI-24781の初回投与前の最後の放射線療法の投与、ペプチド受容体放射性核種療法（PRRT）、手術、または腫瘍塞栓術から少なくとも28日以上経過している必要があります

10. 女性は、次の場合、この研究に参加して参加する資格があります。

    1. -出産の可能性がない（つまり、生理学的に妊娠できない）、以下の女性を含む：

       • 子宮摘出術
       • 両側卵巣摘出術（卵巣摘出術）
       • 両側卵管結紮
       • 閉経後 ホルモン補充療法（HRT）を使用していない被験者は、月経の完全な停止を1年以上経験しており、年齢が45歳を超えている必要があります。または、疑わしい場合は、卵胞刺激ホルモン（FSH）値> 40ミリ国際単位/ミリリットル (mIU/mL) およびエストラジオール値 < 40pg/mL (<140 pmol/L)。 -HRTを使用している被験者は、月経の完全な停止を1年以上経験し、45歳以上である必要があります または、HRTの開始前にFSHおよびエストラジオール濃度に基づいて閉経の証拠が文書化されている必要があります

    2. -出産の可能性。これには、研究治療の最初の投与前の2週間以内に血清妊娠検査が陰性であった女性が含まれます。できれば最初の投与にできるだけ近く、適切な避妊の使用に同意します。 Novartis Pharmaceuticals が許容する避妊方法は、製品ラベルと医師の指示の両方に従って一貫して使用される場合、次のとおりです。

       • -治験薬への暴露前の14日間、投与期間中、および治験薬の最後の投与後少なくとも21日間、性交を完全に控える
       • 併用またはプロゲストゲン単独の経口避妊薬
       • 注射用プロゲストーゲン
       • エストロゲン膣リング
       • 経皮避妊パッチ
       • 子宮内避妊器具 (IUD) または子宮内避妊システム (IUS) で、失敗率が年間 1% 未満であると記録されている
       • -女性被験者が研究に参加する前の男性パートナーの不妊手術（無精子症の文書による精管切除）、およびこの男性はその被験者の唯一のパートナーです
       • ダブルバリア法：コンドームと膣殺精子剤（フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/坐剤）を含む閉塞キャップ（ダイアフラムまたは子宮頸部/ボールトキャップ）
       • 授乳中の女性被験者は、治験薬の初回投与前に授乳を中止し、治療期間中および治験薬の最終投与後 14 日間は授乳を控える必要があります。

11. 以下に定義する適切な臓器系機能

    • 絶対好中球数 (ANC) 1.5 X 109/L
    • ヘモグロビン 9 g/dL (5.6 mmol/L)
    • 血小板 100×109/L
    • プロトロンビン時間 (PT) または国際正規化比 (INR) 1.2 X 正常上限 (ULN)
    • 活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) 1.2 X ULN
    • 総ビリルビン 1.5 X ULN
    • アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) 2.5 X ULN
    • 血清クレアチニン <1.5 x ULN または、>1.5 mg/dL の場合: 計算されたクレアチニンクリアランス 50 mL/分 尿タンパク質対クレアチニン比 (UPC) e <1
12. 被験者は、スクリーニング評価から7日以内に輸血を受けていない可能性があります。
13. 抗凝固療法を受けている被験者は、INRが望ましいレベルの抗凝固の推奨範囲内にある場合に適格です。
14. ビリルビンの増加が満たされた唯一のプロトコル除外基準である場合、ギルバート病によるビリルビンの増加を伴う患者は除外されません。
15. 1.0 x ULN (正常の上限) を超えるビリルビンと AST/ALT の同時上昇は認められません。
16. UPC ≥1 の場合、24 時間尿タンパクを評価する必要があります。 -被験者は、24時間の尿タンパク質値が1 g未満である必要があります。

5.1.2 除外基準

1. -研究登録時に積極的な治療を受けている他の原発性悪性腫瘍の患者、子宮頸部の上皮内がん、非黒色腫皮膚がん、非筋肉浸潤性膀胱がん以外。
2. -中枢神経系（CNS）転移または軟髄膜癌腫症の病歴または臨床的証拠。ただし、以前にCNS転移を治療したことがある人を除く。

3. 胃腸出血のリスクを高める可能性がある臨床的に重大な胃腸の異常。

   • 活動性消化性潰瘍疾患
   • -出血のリスクがある既知の管腔内転移病変
   • 炎症性腸疾患（例： 潰瘍性大腸炎、クローン病)、または穿孔のリスクが高い他の胃腸の状態
   • -研究治療を開始する前の28日以内の腹部瘻、胃腸穿孔、または腹腔内膿瘍の病歴

4. -治験薬の吸収に影響を与える可能性のある臨床的に重大な胃腸の異常には、以下が含まれますが、これらに限定されません。

   • 吸収不良症候群
   • 胃または小腸の大切除。
5. -既知の活動性C型肝炎ウイルス（HCV）または活動性B型肝炎ウイルス（HBV）感染の存在、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の病歴、またはその他の制御されていない全身感染
6. Bazett の式を使用して補正 QT 間隔 (QTc) > 480 ミリ秒
7. -QT延長を延長または引き起こすことが知られている薬物の同時使用

8. -過去6か月以内の次の心血管疾患の1つ以上の病歴：

   • 心臓血管形成術またはステント留置術
   • 心筋梗塞
   • 不安定狭心症
   • 冠動脈バイパス移植手術
   • 症候性末梢血管疾患
9. クラス III または IV のうっ血性心不全は、ニューヨーク心臓協会 (NYHA) によって定義されています。付録 A を参照してください。

10. コントロール不良の高血圧 [160 mmHg 以上の収縮期血圧 (SBP) または 100 (mmHg) 以上の拡張期血圧 (DBP) として定義]。

    注: 研究に参加する前に、降圧薬の開始または調整が許可されています。 BP は、最低 1 時間間隔で 2 回再評価する必要があります。これらの場合のそれぞれで、被験者が研究に適格であるためには、各血圧評価からの収縮期血圧/拡張期血圧値の平均（3回の測定値）が<160/100 mmHgでなければなりません。

11. -一過性脳虚血発作（TIA）を含む脳血管障害の病歴
12. -過去6か月以内の肺塞栓症または未治療の深部静脈血栓症（DVT）の病歴 注：クマジンまたは低分子量ヘパリンを含む治療的抗凝固療法で治療された最近のDVT患者 少なくとも6週間は適格です
13. -治験薬の初回投与前28日以内の以前の大手術または外傷、および/または治癒していない創傷、骨折、または潰瘍の存在（主要とは見なされないカテーテル留置などの処置）
14. -活動的な出血または出血素因の証拠
15. -被験者の安全、インフォームドコンセントの提供、または研究手順の遵守を妨げる可能性のある深刻なおよび/または不安定な既存の医学的、精神医学的、またはその他の状態
16. -禁止されている薬物の使用を少なくとも14日間、または薬物の半減期の5つ（どちらか短い方）の使用を中止できない、または中止したくない 治験薬の初回投与前および治験期間中