Estudio de tolerabilidad, eficacia y seguridad de fase I de pazopanib en combinación con PCI-24781 en pacientes con tumores sólidos metastásicos

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben dar su consentimiento informado por escrito antes de la realización de procedimientos o evaluaciones específicos del estudio, y deben estar dispuestos a cumplir con el tratamiento y el seguimiento.
2. Edad ≥ 18 años

3. Fase Ia: los pacientes deben tener tumores malignos sólidos metastásicos documentados histológica o citológicamente. Fase Ib: los pacientes deben tener tumores malignos sólidos localmente avanzados confirmados histológica o citológicamente de uno de los siguientes tipos de tumores:

   1. Carcinoma de células renales (N = 20 pacientes) (Cohorte A)
   2. Carcinoma de tiroides no anaplásico (N = 20 pacientes) (Cohorte B) Se permite la documentación de la histología de un sitio primario o metastásico.
   3. Sarcoma de tejidos blandos (N = 20 pacientes) (Cohorte C). Los pacientes deben haber progresado en una línea de terapia previa.
   4. Carcinoma de ovario (N = 20 pacientes) (Cohorte D)
4. Enfermedad medible por RECIST 1.1
5. Fase Ia: los pacientes pueden tener enfermedad metastásica de novo o progresión documentada a pesar de cualquier cantidad de terapias previas. Los pacientes no deben tener opciones terapéuticas curativas u otras efectivas disponibles. Fase Ib: los pacientes pueden haber recibido cualquier número de tratamientos previos o pazopanib previo.
6. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1
7. Resolución de todas las toxicidades relacionadas con la quimioterapia o la radiación a una gravedad de grado 1 o inferior, excepto la alopecia
8. El paciente debe tener al menos 4 semanas o cinco vidas medias (lo que sea más corto) desde la última terapia estándar o experimental, excepto los pacientes que hayan recibido pazopanib anteriormente, pero no deben haberlo recibido en las últimas dos semanas.
9. Los pacientes deben tener al menos 28 días desde la última dosis de radioterapia, terapia con radionúclidos para receptores peptídicos (PRRT), cirugía o embolización tumoral antes de la primera dosis de pazopanib/PCI-24781

10. Una mujer es elegible para ingresar y participar en este estudio si es de:

    1. Potencial no fértil (es decir, fisiológicamente incapaz de quedar embarazada), incluida cualquier mujer que haya tenido:

       • una histerectomia
       • Una ooforectomía bilateral (ovariectomía)
       • Una ligadura de trompas bilateral
       • Es posmenopáusica Los sujetos que no usan terapia de reemplazo hormonal (TRH) deben haber experimentado un cese total de la menstruación durante ≥ 1 año y tener más de 45 años de edad o, en casos cuestionables, tener un valor de hormona estimulante del folículo (FSH) >40 miliunidades internacionales por mililitro (mUI/mL) y un valor de estradiol < 40pg/mL (<140 pmol/L). Los sujetos que usan TRH deben haber experimentado un cese total de la menstruación durante >= 1 año y tener más de 45 años de edad O haber tenido evidencia documentada de menopausia según las concentraciones de FSH y estradiol antes del inicio de la TRH

    2. Capacidad fértil, incluida cualquier mujer que haya tenido una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, preferiblemente lo más cerca posible de la primera dosis, y acepte usar un método anticonceptivo adecuado. Los métodos anticonceptivos aceptables de Novartis Pharmaceuticals, cuando se usan de manera consistente y de acuerdo con la etiqueta del producto y las instrucciones del médico, son los siguientes:

       • Abstinencia total de las relaciones sexuales durante 14 días antes de la exposición al producto en investigación, durante el período de dosificación y durante al menos 21 días después de la última dosis del producto en investigación
       • Anticonceptivo oral, ya sea combinado o progestágeno solo
       • Progestágeno inyectable
       • anillo vaginal estrogénico
       • Parches anticonceptivos percutáneos
       • Dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS) con una tasa de falla documentada de menos del 1% por año
       • Esterilización de la pareja masculina (vasectomía con documentación de azoospermia) antes de la entrada del sujeto femenino en el estudio, y este hombre es la única pareja para ese sujeto
       • Método de doble barrera: preservativo y capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con un agente espermicida vaginal (espuma/gel/película/crema/supositorio)
       • Las mujeres que están amamantando deben interrumpir la lactancia antes de la primera dosis del fármaco del estudio y deben abstenerse de amamantar durante todo el período de tratamiento y durante los 14 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.

11. Función adecuada del sistema de órganos como se define a continuación

    • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) 1,5 X 109/L
    • Hemoglobina 9 g/dL (5,6 mmol/L)
    • Plaquetas 100 X 109/L
    • Tiempo de protrombina (PT) o índice internacional normalizado (INR) 1,2 X límite superior normal (ULN)
    • Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) 1,2 X LSN
    • Bilirrubina total 1,5 X LSN
    • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) 2,5 X LSN
    • Creatinina sérica <1,5 x ULN O, si >1,5 mg/dl: Aclaramiento de creatinina calculado 50 ml/min Proporción de proteína en orina a creatinina (UPC) e <1
12. Es posible que los sujetos no hayan recibido una transfusión dentro de los 7 días posteriores a la evaluación de detección.
13. Los sujetos que reciben terapia anticoagulante son elegibles si su INR está dentro del rango recomendado para el nivel deseado de anticoagulación.
14. No se excluirán los pacientes con aumento de la bilirrubina debido a la enfermedad de Gilbert, si el aumento de la bilirrubina es el único criterio de exclusión del protocolo que se cumple.
15. No se permiten elevaciones concomitantes de bilirrubina y AST/ALT por encima de 1,0 x LSN (límite superior de lo normal).
16. Si UPC ≥1, entonces se debe evaluar una proteína en orina de 24 horas. Los sujetos deben tener un valor de proteína en orina de 24 horas <1 g para ser elegibles.

5.1.2 Criterios de exclusión

1. Pacientes con otras neoplasias malignas primarias que reciben tratamiento activo en el momento del ingreso al estudio, que no sean carcinoma in situ del cuello uterino, cáncer de piel no melanoma, cáncer de vejiga no músculo invasivo.
2. Antecedentes o evidencia clínica de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) o carcinomatosis leptomeníngea, excepto en personas que hayan recibido tratamiento previo para metástasis en el SNC.

3. Anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que pueden aumentar el riesgo de hemorragia gastrointestinal, incluidas, entre otras, las siguientes:

   • Enfermedad de úlcera péptica activa
   • Lesión/es metastásica intraluminal conocida/s con riesgo de sangrado
   • Enfermedad inflamatoria intestinal (p. colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) u otras afecciones gastrointestinales con mayor riesgo de perforación
   • Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio

4. Anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que pueden afectar la absorción del producto en investigación, incluidas, entre otras:

   • Síndrome de malabsorción
   • Resección mayor del estómago o del intestino delgado.
5. Presencia de infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (VHC) o por el virus de la hepatitis B (VHB), antecedentes de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) u otra infección sistémica no controlada
6. Intervalo QT corregido (QTc) > 480 ms usando la fórmula de Bazett
7. Uso concurrente de medicamentos que se sabe que prolongan o causan la prolongación del intervalo QT

8. Antecedentes de una o más de las siguientes afecciones cardiovasculares en los últimos 6 meses:

   • Angioplastia cardíaca o colocación de stent
   • Infarto de miocardio
   • angina inestable
   • Cirugía de injerto de bypass de arteria coronaria
   • Enfermedad vascular periférica sintomática
9. Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV, según la definición de la New York Heart Association (NYHA), consulte el Apéndice A

10. Hipertensión mal controlada [definida como presión arterial sistólica (PAS) de ≥160 mmHg o presión arterial diastólica (PAD) de ≥ 100 (mmHg).

    Nota: Se permite el inicio o el ajuste de los medicamentos antihipertensivos antes del ingreso al estudio. La PA debe ser reevaluada en dos ocasiones separadas por un mínimo de 1 hora; en cada una de estas ocasiones, los valores medios (de 3 lecturas) de presión arterial sistólica/presión arterial diastólica de cada evaluación de presión arterial deben ser <160/100 mmHg para que un sujeto sea elegible para el estudio.

11. Antecedentes de accidente cerebrovascular, incluido accidente isquémico transitorio (AIT)
12. Antecedentes de embolia pulmonar o trombosis venosa profunda (TVP) no tratada en los últimos 6 meses
13. Cirugía mayor previa o trauma dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y/o presencia de cualquier herida, fractura o úlcera que no cicatriza (procedimientos como la colocación de un catéter no se consideran importantes)
14. Evidencia de sangrado activo o diátesis hemorrágica
15. Cualquier condición médica, psiquiátrica o de otro tipo preexistente grave y/o inestable que pueda interferir con la seguridad del sujeto, la prestación del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
16. No poder o no querer interrumpir el uso de medicamentos prohibidos durante al menos 14 días o cinco vidas medias de un fármaco (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del fármaco del estudio y durante la duración del estudio