Fase I-onderzoek naar verdraagbaarheid, werkzaamheid en veiligheid van pazopanib in combinatie met PCI-24781 bij patiënten met gemetastaseerde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming geven voorafgaand aan de uitvoering van studiespecifieke procedures of beoordelingen, en moeten bereid zijn zich aan de behandeling en follow-up te houden.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar

3. Fase Ia: Patiënten moeten histologisch of cytologisch gedocumenteerde maligniteiten met uitgezaaide solide tumoren hebben. Fase Ib: Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigde lokaal gevorderde, solide tumormaligniteiten hebben van een van de volgende tumortypen:

   1. Niercelcarcinoom (N = 20 patiënten) (Cohort A)
   2. Niet-anaplastisch schildkliercarcinoom (N = 20 patiënten) (Cohort B) Documentatie van histologie van een primaire of metastatische lokalisatie is toegestaan.
   3. Wekedelensarcoom (N = 20 patiënten) (cohort C). Patiënten moeten vooruitgang hebben geboekt in een eerdere lijn van therapie.
   4. Eierstokcarcinoom (N = 20 patiënten) (Cohort D)
4. Meetbare ziekte door RECIST 1.1
5. Fase Ia: Patiënten kunnen de novo metastatische ziekte hebben, of gedocumenteerde progressie ondanks een aantal eerdere therapieën. Patiënten mogen geen curatieve of andere effectieve therapeutische opties hebben. Fase Ib: patiënten kunnen een willekeurig aantal eerdere behandelingen of eerdere pazopanib hebben gehad.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1
7. Verdwijning van alle chemotherapie of stralingsgerelateerde toxiciteiten tot ernstgraad 1 of lager, behalve alopecia
8. De patiënt moet ten minste 4 weken of vijf halfwaardetijden (afhankelijk van wat korter is) verwijderd zijn van de laatste standaard- of experimentele therapie, behalve patiënten die eerder pazopanib hebben gekregen, komen in aanmerking, maar mogen het niet hebben gekregen in de afgelopen twee weken.
9. Patiënten moeten ten minste 28 dagen verwijderd zijn van de laatste dosis bestralingstherapie, peptidereceptorradionuclidetherapie (PRRT), operatie of tumorembolisatie voorafgaand aan de eerste dosis pazopanib/PCI-24781

10. Een vrouw komt in aanmerking voor deelname aan en deelname aan deze studie als zij:

    1. Niet-vruchtbaar potentieel (d.w.z. fysiologisch niet in staat om zwanger te worden), inclusief elke vrouw die het volgende heeft gehad:

       • Een hysterectomie
       • Een bilaterale ovariëctomie (ovariëctomie)
       • Een bilaterale afbinding van de eileiders
       • Is postmenopauzaal Patiënten die geen hormoonvervangende therapie (HST) gebruiken, moeten ≥ 1 jaar volledig gestopt zijn met menstrueren en ouder zijn dan 45 jaar, of, in twijfelachtige gevallen, een follikelstimulerend hormoon (FSH)-waarde hebben >40 milli-internationale eenheden per milliliter (mIU/mL) en een oestradiolwaarde < 40pg/mL (<140 pmol/L). Proefpersonen die HST gebruiken, moeten een totale stopzetting van de menstruatie hebben ervaren gedurende >= 1 jaar en ouder zijn dan 45 jaar OF gedocumenteerd bewijs van menopauze hebben op basis van FSH- en oestradiolconcentraties voorafgaand aan de start van HST

    2. Vruchtbaar zijn, inclusief elke vrouw die een negatieve serumzwangerschapstest heeft gehad binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, bij voorkeur zo dicht mogelijk bij de eerste dosis, en ermee instemt om adequate anticonceptie te gebruiken. De aanvaardbare anticonceptiemethoden van Novartis Pharmaceuticals zijn, mits consistent en in overeenstemming met zowel het productetiket als de instructies van de arts, als volgt:

       • Volledige onthouding van geslachtsgemeenschap gedurende 14 dagen vóór blootstelling aan het onderzoeksproduct, tijdens de doseringsperiode en gedurende ten minste 21 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksproduct
       • Oraal anticonceptiemiddel, gecombineerd of alleen progestageen
       • Injecteerbaar progestageen
       • Oestrogene vaginale ring
       • Percutane anticonceptiepleisters
       • Intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS) met een gedocumenteerd faalpercentage van minder dan 1% per jaar
       • Sterilisatie van mannelijke partner (vasectomie met documentatie van azoöspermie) voordat de vrouwelijke proefpersoon deelneemt aan het onderzoek, en deze man is de enige partner voor die proefpersoon
       • Dubbele barrièremethode: condoom en een occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met een vaginaal zaaddodend middel (schuim/gel/film/crème/zetpil)
       • Vrouwelijke proefpersonen die borstvoeding geven, moeten stoppen met borstvoeding voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en dienen af ​​te zien van borstvoeding gedurende de behandelingsperiode en gedurende 14 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

11. Adequate orgaansysteemfunctie zoals hieronder gedefinieerd

    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) 1,5 X 109/L
    • Hemoglobine 9 g/dl (5,6 mmol/l)
    • Bloedplaatjes 100 X 109/L
    • Protrombinetijd (PT) of internationaal genormaliseerde ratio (INR) 1,2 x bovengrens van normaal (ULN)
    • Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) 1,2 X ULN
    • Totaal bilirubine 1,5 X ULN
    • Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) 2,5 x ULN
    • Serumcreatinine <1,5 x ULN Of, indien >1,5 mg/dL: berekende creatinineklaring 50 ml/min Urine Eiwit-tot-creatinineverhouding (UPC) e <1
12. Het is mogelijk dat proefpersonen binnen 7 dagen na screening geen transfusie hebben gehad.
13. Proefpersonen die antistollingstherapie krijgen, komen in aanmerking als hun INR binnen het aanbevolen bereik ligt voor het gewenste niveau van antistolling.
14. Patiënten met verhoogd bilirubine als gevolg van de ziekte van Gilbert worden niet uitgesloten, als verhoogd bilirubine het enige protocol is waaraan wordt voldaan.
15. Gelijktijdige verhogingen van bilirubine en ASAT/ALAT boven 1,0 x ULN (bovengrens van normaal) zijn niet toegestaan.
16. Als UPC ≥1, dan moet een 24-uurs urine-eiwit worden beoordeeld. Proefpersonen moeten een 24-uurs urine-eiwitwaarde <1 g hebben om in aanmerking te komen.

5.1.2 Uitsluitingscriteria

1. Patiënten met andere primaire maligniteiten die actieve behandeling kregen op het moment van aanvang van het onderzoek, anders dan carcinoma in situ van de cervix, niet-melanome huidkanker, niet-spierinvasieve blaaskanker.
2. Geschiedenis of klinisch bewijs van metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) of leptomeningeale carcinomatose, behalve voor personen die eerder behandelde CZS-metastasen hebben.

3. Klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die het risico op gastro-intestinale bloedingen kunnen verhogen, waaronder, maar niet beperkt tot:

   • Actieve maagzweerziekte
   • Bekende intraluminale metastatische laesie(s) met risico op bloedingen
   • Inflammatoire darmziekte (bijv. colitis ulcerosa, de ziekte van Crohn), of andere gastro-intestinale aandoeningen met een verhoogd risico op perforatie
   • Geschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling

4. Klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de absorptie van het onderzoeksproduct kunnen beïnvloeden, waaronder, maar niet beperkt tot:

   • Malabsorptiesyndroom
   • Grote resectie van de maag of dunne darm.
5. Aanwezigheid van bekende actieve hepatitis C-virale (HCV) of actieve hepatitis B-virale (HBV) infectie, voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of andere ongecontroleerde systemische infectie
6. Gecorrigeerd QT-interval (QTc) > 480 msec met behulp van de formule van Bazett
7. Gelijktijdig gebruik van medicijnen waarvan bekend is dat ze QT-verlenging verlengen of veroorzaken

8. Geschiedenis van een of meer van de volgende cardiovasculaire aandoeningen in de afgelopen 6 maanden:

   • Cardiale angioplastiek of stenting
   • Myocardinfarct
   • Instabiele angina
   • Coronaire bypassoperatie
   • Symptomatische perifere vasculaire ziekte
9. Klasse III of IV congestief hartfalen, zoals gedefinieerd door de New York Heart Association (NYHA), zie Bijlage A

10. Slecht gecontroleerde hypertensie [gedefinieerd als systolische bloeddruk (SBP) van ≥160 mmHg of diastolische bloeddruk (DBP) van ≥ 100 (mmHg).

    Opmerking: Het starten of aanpassen van antihypertensiva is toegestaan ​​voorafgaand aan deelname aan de studie. BP moet twee keer opnieuw worden beoordeeld met een tussenpoos van minimaal 1 uur; bij elk van deze gelegenheden moet de gemiddelde (van 3 metingen) systolische bloeddruk/diastolische bloeddrukwaarden van elke bloeddrukmeting <160/100 mmHg zijn om een ​​proefpersoon in aanmerking te laten komen voor het onderzoek.

11. Geschiedenis van cerebrovasculair accident, inclusief voorbijgaande ischemische aanval (TIA)
12. Voorgeschiedenis van longembolie of onbehandelde diepe veneuze trombose (DVT) in de afgelopen 6 maanden Opmerking: Patiënten met recente DVT die gedurende ten minste 6 weken zijn behandeld met therapeutische anticoagulantia, waaronder Coumadin of een laagmoleculaire heparine, komen in aanmerking
13. Voorafgaande grote operatie of trauma binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en/of aanwezigheid van een niet-genezende wond, breuk of zweer (procedures zoals plaatsing van een katheter worden niet als ingrijpend beschouwd)
14. Bewijs van actieve bloeding of bloedingsdiathese
15. Elke ernstige en/of onstabiele reeds bestaande medische, psychiatrische of andere aandoening die de veiligheid van de proefpersoon, het geven van geïnformeerde toestemming of het naleven van de onderzoeksprocedures zou kunnen verstoren
16. Niet in staat of niet bereid om het gebruik van verboden medicijnen te staken gedurende ten minste 14 dagen of vijf halfwaardetijden van een medicijn (welke korter is) voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en voor de duur van het onderzoek