Фаза I исследования переносимости, эффективности и безопасности пазопаниба в комбинации с PCI-24781 у пациентов с метастатическими солидными опухолями

Критерии включения:

1. Пациенты должны предоставить письменное информированное согласие до выполнения процедур или оценок, связанных с исследованием, и должны быть готовы соблюдать режим лечения и последующего наблюдения.
2. Возраст ≥ 18 лет

3. Фаза Ia: пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденные метастатические злокачественные солидные опухоли. Фаза Ib: пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденные местно-распространенные солидные опухоли одного из следующих типов опухолей:

   1. Почечно-клеточная карцинома (N = 20 пациентов) (Когорта А)
   2. Неанапластическая карцинома щитовидной железы (N = 20 пациентов) (Когорта B) Допускается документация гистологического исследования первичного или метастатического очага.
   3. Саркома мягких тканей (N = 20 пациентов) (группа C). Пациенты должны иметь прогресс в предыдущей линии терапии.
   4. Рак яичников (N = 20 пациентов) (Когорта D)
4. Измеряемое заболевание по RECIST 1.1
5. Фаза Ia: пациенты могут иметь метастатическое заболевание de novo или задокументированное прогрессирование, несмотря на любое количество предшествующих терапий. У пациентов не должно быть доступных лечебных или других эффективных терапевтических возможностей. Фаза Ib: пациенты могли иметь любое количество предшествующих курсов лечения или пазопаниба.
6. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) — 0–1.
7. Разрешение всех токсичностей, связанных с химиотерапией или облучением, до степени тяжести 1 или ниже, за исключением алопеции.
8. Пациент должен пройти не менее 4 недель или пяти периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) после последней стандартной или экспериментальной терапии, за исключением пациентов, которые ранее получали пазопаниб, но не должны получать его в течение последних двух недель.
9. Пациентам должно быть не менее 28 дней после последней дозы лучевой терапии, радионуклидной терапии пептидных рецепторов (PRRT), хирургического вмешательства или эмболизации опухоли до первой дозы пазопаниба/PCI-24781.

10. Женщина имеет право участвовать в этом исследовании, если она:

    1. Недетородный потенциал (т. е. физиологически неспособный забеременеть), включая любую женщину, у которой было:

       • Гистерэктомия
       • Двусторонняя овариэктомия (овариэктомия)
       • Двусторонняя перевязка маточных труб
       • Субъекты в постменопаузе, не использующие заместительную гормональную терапию (ЗГТ), должны иметь полное прекращение менструаций в течение ≥ 1 года и быть старше 45 лет или, в сомнительных случаях, иметь значение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) > 40 милли-международных единиц на миллилитр (мМЕ/мл) и значение эстрадиола <40 пг/мл (<140 пмоль/л). Субъекты, использующие ЗГТ, должны иметь полное прекращение менструаций в течение >= 1 года и быть старше 45 лет ИЛИ иметь документированные доказательства менопаузы, основанные на концентрации ФСГ и эстрадиола до начала ЗГТ.

    2. Возможность деторождения, включая любую женщину, у которой был отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата, предпочтительно как можно ближе к первой дозе, и которая соглашается использовать адекватные средства контрацепции. Приемлемые методы контрацепции Novartis Pharmaceuticals, если они используются последовательно и в соответствии как с этикеткой продукта, так и с инструкциями врача, следующие:

       • Полное воздержание от половых контактов в течение 14 дней до воздействия исследуемого продукта, в течение периода дозирования и не менее 21 дня после приема последней дозы исследуемого продукта.
       • Оральные контрацептивы, либо комбинированные, либо только прогестагены
       • Инъекционный прогестаген
       • Эстрогенное вагинальное кольцо
       • Пластыри для чрескожной контрацепции
       • Внутриматочная спираль (ВМС) или внутриматочная система (ВМС) с документально подтвержденной частотой отказов менее 1% в год
       • Стерилизация партнера-мужчины (вазэктомия с подтверждением азооспермии) до включения женщины в исследование, и этот мужчина является единственным партнером для этого субъекта.
       • Метод двойного барьера: презерватив и окклюзионный колпачок (диафрагма или шейный/сводчатый колпачки) с вагинальным спермицидным средством (пена/гель/пленка/крем/суппозиторий)
       • Кормящие женщины должны прекратить кормление грудью до приема первой дозы исследуемого препарата и должны воздерживаться от кормления грудью в течение всего периода лечения и в течение 14 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

11. Адекватная функция системы органов, как определено ниже

    • Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) 1,5 х 109/л
    • Гемоглобин 9 г/дл (5,6 ммоль/л)
    • Тромбоциты 100 х 109/л
    • Протромбиновое время (PT) или международное нормализованное отношение (INR) 1,2 X верхний предел нормы (ULN)
    • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) 1,2 х ВГН
    • Общий билирубин 1,5 х ВГН
    • Аланинаминотрансфераза (ALT) и аспартатаминотрансфераза (AST) 2,5 X ULN
    • Креатинин сыворотки <1,5 x ВГН Или, если >1,5 мг/дл: Расчетный клиренс креатинина 50 мл/мин Отношение белка к креатинину в моче (СКК) e <1
12. Субъектам, возможно, не было переливания крови в течение 7 дней после скрининговой оценки.
13. Субъекты, получающие антикоагулянтную терапию, имеют право на участие, если их МНО находится в пределах рекомендуемого диапазона для желаемого уровня антикоагулянтной терапии.
14. Пациенты с повышенным билирубином из-за болезни Жильбера не будут исключены, если повышенный билирубин является единственным соблюдаемым критерием исключения из протокола.
15. Сопутствующее повышение уровня билирубина и АСТ/АЛТ более 1,0 x ВГН (верхняя граница нормы) не допускается.
16. Если UPC ≥1, необходимо оценить белок мочи за 24 часа. Субъекты должны иметь 24-часовое значение белка мочи <1 г, чтобы иметь право на участие.

5.1.2 Критерии исключения

1. Пациенты с другими первичными злокачественными новообразованиями, получающими активное лечение на момент включения в исследование, за исключением карциномы in situ шейки матки, немеланомного рака кожи, неинвазивного рака мочевого пузыря.
2. Анамнез или клинические признаки метастазов в центральную нервную систему (ЦНС) или лептоменингеального карциноматоза, за исключением лиц, которые ранее лечили метастазы в ЦНС.

3. Клинически значимые желудочно-кишечные аномалии, которые могут увеличить риск желудочно-кишечного кровотечения, включая, но не ограничиваясь:

   • Активная пептическая язва
   • Известные внутрипросветные метастатические поражения с риском кровотечения
   • Воспалительные заболевания кишечника (например, язвенный колит, болезнь Крона) или другие желудочно-кишечные заболевания с повышенным риском перфорации
   • Свищ брюшной полости, перфорация желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшной абсцесс в анамнезе в течение 28 дней до начала исследуемого лечения

4. Клинически значимые желудочно-кишечные аномалии, которые могут повлиять на всасывание исследуемого продукта, включая, но не ограничиваясь:

   • Синдром мальабсорбции
   • Большая резекция желудка или тонкой кишки.
5. Наличие известного активного вирусного гепатита С (ВГС) или активного вирусного гепатита В (ВГВ), наличие в анамнезе вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или другой неконтролируемой системной инфекции
6. Скорректированный интервал QT (QTc)> 480 мс с использованием формулы Базетта
7. Одновременное использование лекарств, которые, как известно, удлиняют или вызывают удлинение интервала QT.

8. История любого одного или нескольких из следующих сердечно-сосудистых заболеваний в течение последних 6 месяцев:

   • Кардиальная ангиопластика или стентирование
   • Инфаркт миокарда
   • Нестабильная стенокардия
   • Аортокоронарное шунтирование
   • Симптоматическое заболевание периферических сосудов
9. Застойная сердечная недостаточность класса III или IV по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), см. Приложение А.

10. Плохо контролируемая артериальная гипертензия [определяется как систолическое артериальное давление (САД) ≥160 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление (ДАД) ≥100 (мм рт.ст.).

    Примечание. До включения в исследование разрешается начинать или корректировать прием антигипертензивных препаратов. АД необходимо повторно оценивать в двух случаях с промежутком не менее 1 часа; в каждом из этих случаев средние (из 3 показаний) значения систолического артериального давления/диастолического артериального давления по каждой оценке артериального давления должны быть <160/100 мм рт.ст., чтобы субъект соответствовал критериям участия в исследовании.

11. История нарушения мозгового кровообращения, включая транзиторную ишемическую атаку (ТИА)
12. История легочной эмболии или нелеченного тромбоза глубоких вен (ТГВ) в течение последних 6 месяцев
13. Предыдущая серьезная операция или травма в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата и/или наличие любой незаживающей раны, перелома или язвы (такие процедуры, как установка катетера, не считаются серьезными)
14. Признаки активного кровотечения или геморрагического диатеза
15. Любое серьезное и / или нестабильное ранее существовавшее медицинское, психиатрическое или другое состояние, которое может помешать безопасности субъекта, предоставлению информированного согласия или соблюдению процедур исследования.
16. Неспособность или нежелание прекратить использование запрещенных препаратов в течение как минимум 14 дней или пяти периодов полураспада препарата (в зависимости от того, что короче) до первой дозы исследуемого препарата и на протяжении всего исследования.